不完全川崎病的診斷與治療

　　Diagnosis and treatment of incomplete Kawasaki disease

　　 黃敏  楊曉東

　　上海交通大學附屬兒童醫院心內科 200040

　　川崎病（Kawasaki disease,KD）是一種急性、自限性且病因不明的血管炎癥候群，隨著對該疾病認識的不斷深入，不完全川崎?。╥ncomplete KD）的診斷成為臨床關注的熱點和難點。因其臨床表現各一，常常因誤診或漏診而導致冠狀動脈瘤（CAA）的發生。國外有病例報告患兒可無發熱癥狀表現，所以臨床醫生在診斷過程中要特別注意包括BCG接種部位的變化等不完全KD診斷標準的參考項目，在小兒不明原因發熱的診治過程中要常常考慮川崎病，尤其是不完全KD的存在。近期日本多中心研究顯示，在合并冠狀動脈損害的川崎病患者中有5％的病例臨床表現癥狀少于3項，好發于6個月到1歲和5歲以上,需引起高度重視并給予全面的檢查及必要的治療。上海市兒童醫院心臟內科黃敏

　　1.不完全KD的定義

　　不完全KD指不具備KD診斷標準條件者，可見于以下兩種情況:(1)診斷標準6項只符合4項或3項以下, 但在病程中經超聲心動圖或心血管造影證實有冠狀動脈瘤者(多見于<6個月的嬰兒或>8歲的年長兒),屬重癥;(2)診斷標準中只有4項符合,但超聲心動圖檢查可見冠狀動脈壁輝度增強，應除外其他感染性疾病 。因其臨床癥狀不完全符合川崎病的診斷標準，故命名不完全川崎病。國內一項大樣本研究表示，不完全KD發病率為19.4％。值的注意的是不完全KD好發于小嬰兒，其臨床癥狀更為隱蔽，冠狀動脈病變率較年長兒更高。美國診斷標準中提出對不明原因發熱≥5天的小嬰兒并伴有臨床表現中符合一項者，應常規做2－DE檢查，若合并有冠狀動脈病變者即可明確診斷。

　　KD的在未確定不完全川崎病的命名以前稱之為疑似川崎病。目前日本定義為主要癥狀不足5項的患者均稱為不完全川崎病。在臨床癥狀及病程變化表現為不典型（atypical）的病例，但不診斷為不典型川崎病。

　　2.不完全川崎病的臨床癥狀

　　六大主要臨床癥狀在不完全KD中以發熱及恢復期肢端膜狀脫屑多見，以頸部淋巴結腫脹少見。其中肛周潮紅（或伴脫皮）和指（趾）端脫皮對診斷KD具有特征性意義。日本學者根據目前對于廣義不完全KD與典型KD的六大主要癥狀出現頻度比較研究結果顯示：不完全KD病例頸部淋巴結腫脹出現頻度較低（35％），而典型KD病例出現頻度為65％，不完全KD的其他癥狀出現頻度分別為發熱75％、皮疹50%、口唇變化65％、四肢末端改變70%、結膜變化75％，四肢末端變化的輕癥患者常常根據粘膜與皮膚交界處的特異性脫皮作為診斷川崎病的重要依據，也有因幾經轉院忽視特異性肢端脫皮的表現而延誤診斷。

　　日本學者古ぃ報告多例猝死病例在尸檢時發現冠狀動脈瘤內的血栓性栓塞及冠狀動脈瘤破裂而診斷為不完全KD，也有病例表現心功能不全為主要癥狀，可根據病史中患兒有發熱皮疹等既往史，也可診斷為不完全KD。

　　在已診斷不完全KD的病例中，常常合并其他表現如面神經麻痹、急腹癥；下肢不完全麻痹等癥狀。但這些癥狀并非不完全KD特有，也有病例報告少數典型KD也可伴有上述合并癥。

　　川崎病主要癥狀出現延遲常常發生，不只限于不完全KD。其中有的病例在發熱第五天已發現冠狀動脈瘤，而輕度的口唇發紅、細小丘疹及四肢末端改變隨后才出現。日本有報告一生后51天患兒出現上述情況，應引起高度重視。

　　3.不完全KD的診斷與鑒別診斷

　　常常在最初被疑似其他疾病的患兒在診療過程中確診為不完全KD。大多數病例因出現指（趾）端特異性膜樣脫皮而確診。也有個別病例在診療過程中誤診為類風濕性關節炎，但缺乏典型的診斷依據，一旦出現指趾端脫皮而經超聲證實發現有冠狀動脈瘤才確診為不完全KD。所以在診斷其他疾病而又缺乏有力證據時必需與川崎病做鑒別，以免漏診和誤診。

　　4.發熱與冠狀動脈瘤

　　日本學者淺井、草川的研究報告顯示熱程與出現冠狀動脈損害的頻度及嚴重程度（冠狀動脈瘤的直徑）呈正相關，但也有報告患兒發熱時間雖短但已形成了中等度以上冠狀動脈瘤的不完全KD病例。以下介紹兩例特殊病例。

　　病例一（無發熱合并巨大動脈瘤）

　　患兒 男 五個月，主訴為咳嗽、流涕，無發熱。發病初有口唇潮紅和結膜充血癥狀。在出現口唇潮紅后14天因疑似川崎病行超聲心動圖檢查發現雙側冠狀動脈瘤5～6mm，3天后出現肢端脫屑，血WBC 21000*109/L, 血沉21mm/h,經心血管造影證實為左側冠狀動脈瘤8mm右側6.5mm。

　　病例二（發熱一天伴雙側中等度冠狀動脈瘤）

　　患兒 男，八個月，發病第一天，體溫37.8度，輕度結膜充血、口唇發紅、楊梅舌、BCG接種處輕度發紅，疑似川崎病于次日熱退。病程第13天WBC: 8800*109/L ，PLT:640*109/L，CRP 1.1，ESR 93mm/h。經超聲心動圖檢查發現左冠狀動脈瘤6mm，右側7mm。已隨訪11年，冠狀動脈瘤無回縮。

　　5.不完全KD的診斷步驟

　　根據川崎病主要癥狀為線索，詳細詢問病史，確定相關癥狀的有無十分重要，隨后根據川崎病診斷標準，尤其對不完全KD診斷的參考癥狀判斷更為重要，特別是BCG接種部位的變化具有較高的判斷價值，接種后3個月至3年內的病例常常出現相應變化。門診體檢時需要全面觀察BCG接種部位及頸部淋巴結腫大等表現，若出現BCG接種部位變化則作為主要癥狀之一考慮，特別是發熱伴其他1～3個主要癥狀及BCG接種部位變化時，需考慮川崎病高度可能。對不明原因發熱的患者在鑒別診斷中常常需考慮川崎病，特別是不完全KD的診斷。

　　不完全KD與典型KD具有同樣的病理生理改變，臨床檢查項目也基本相同，為了早期診斷及嚴重程度的判斷?？苫疽揽吭镌u分內容給予相應的實驗室檢查。丙種球蛋白制劑的應用也可參照原田評分的結果選擇。但多數少于2-3個主要癥狀的不完全KD病例與典型KD病例相比，其實驗室檢查結果常常呈輕度改變。冠狀動脈瘤的出現尤其是遠端冠狀動脈瘤的發生要特別注意。其他高特異性實驗室檢查指標有血高密度脂蛋白HDL降低（需與恢復期比較），近年來也注意到腦鈉肽BNP（Brain Natriuretic Peptide）的變化,在發病初期可表現BNP明顯增高，尿液檢查方面除了無菌性膿尿以外，最近尿中LDH異常（急性期活性增高）也有特異性病例報告。

　　除了血液、尿液檢查和心臟、膽囊超聲檢查外，虹膜睫狀體炎的診斷也可作為川崎病的判斷依據之一。在除外溶血性鏈球菌感染等類似川崎病的疾病基礎上綜合分析給予確診。

　　6．不完全KD的疑似患兒（KD）的評估

　　2004年美國心臟病學會將發熱5天以上，主要癥狀不足5項者列入不完全KD疑似病例，并明確了相應診斷步驟及評估。

　　不完全川崎病疑似患兒（KD）的評估（附表）

　　不完全KD不等于輕癥川崎病，其臨床診斷難度較大。符合除發熱以外的其它4項主要癥狀者必需行超聲心動圖及相關血液學檢查，符合3項主要癥狀以下者需考慮不完全KD可能。檢查中特別注意包括BCG接種部位的變化等參考條件符合時要及時更正診斷。

　　7．IVIG不反應的預測因素與激素治療

　　川崎病為小兒時期好發的原因不明的血管炎綜合征，未經治療者其冠狀動脈病變高發生率已得到證實，但發病機制尚未明確。大劑量丙種球蛋白療法對臨床癥狀的改善、抑制冠狀動脈的病變的發生起重要作用。目前標準化治療已廣泛應用，但其中10-20%的病例無效，體溫持續不退，且大部分病例合并冠狀動脈病變。所以針對丙種球蛋白無效者的預測及控制冠狀動脈病變的發生顯得十分重要。

　?。?）皮質激素在川崎病治療中的應用背景

　　皮質激素具有高效抗炎的作用已廣泛應用于各類血管炎癥候群。在國外70年代曾普遍應用于川崎病急性期治療，但有報告認為激素促進冠狀動脈擴張，凝血功能亢進而導致血栓形成，增加了心肌梗塞的風險。所以幾乎不主張應用激素常規治療。近年來隨著對丙球治療無效者的追加治療和初期治療的激素應用，目前有學者認為激素具有縮短熱程、抑制冠狀動脈病變的發生，早期控制炎癥因子反應，并對川崎病激素治療進行了前瞻性研究評價。

　　（2） 預測IVIG不反應和并發冠脈損害的高危因素

　　日本學者Kobayashi應用統計學多元回歸分析方法，初步建立了預測IVIG不反應和并發冠脈損害的高危評分指標：

　　1)    Na〈133mmol/L （2分）

　　2)    AST〉100IU/L  （2分）

　　3)    IVIG初始治療時間〈4天（2分）

　　4)    血中性粒細胞分類〉80%（2分）

　　5)    CRP〉100mg/L （1分）

　　6)    年齡〈1歲 （1分）

　　7)    血小板計數≤300×109/L （1分）

　　總積分為11分，評估積分大于7分以上者，則判斷為IVIG不反應和KD并發冠脈損害的高危人群。日本群馬大學近期的一項多中心研究結果顯示上述評分方法的敏感度86%，特異度67%，總積分值越高，IVIG不反應和KD并發冠脈損害的發生率也隨之增高。

　?。?）IVIG不反應者激素追加療法

　　川崎病診斷明確后給予IVIG治療后36小時,發熱不退(體溫＞38度)或退熱后2－7d再次出現發熱并伴有至少一項KD的主要臨床表現，則判斷為IVIG不反應.日本學者建議再次應用IVIG治療1g/Kg后發熱仍不退時可采用甲基潑尼松龍2mg/Kg/d分三次靜脈注射至熱退、CRP及血象恢復正常后改為潑尼松龍2mg/Kg/d*5d,1mg/Kg/d*5d， 0.5mg/Kg/d*5d后停藥。

　　激素治療可加重血液高凝狀態,必要時給予阿斯匹林合用.對于已合并冠狀動脈瘤的患兒建議使用小劑量潑尼松龍靜脈或口服治療為宜.由于IVIG治療不反應者是合并冠狀動脈瘤的高危因素,應作為川崎病重癥病例,高度重視其病程演變及隨訪。

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