妊娠合并糖尿病的管理

　　――需兼顧血糖控制與妊娠結(jié)局南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科沈潔

　　        編者按：目前，隨著我國肥胖和糖尿病日益流行與年輕化，以及妊娠的逐漸高齡化，妊娠期間處于高血糖狀態(tài)的患者也日益增多。無論是糖尿病合并妊娠，還是妊娠期糖尿病（GDM），妊娠期間的高血糖都嚴重威脅母嬰健康，甚至可使其日后發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險顯著增加。為此，內(nèi)分泌科醫(yī)生和婦產(chǎn)科醫(yī)生需攜手合作，優(yōu)化妊娠期血糖控制、改善妊娠結(jié)局！

　　管理妊娠合并糖尿病需要兼顧血糖控制及妊娠結(jié)局

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)更新帶來妊娠糖尿病增加

　　基于高血糖和不良妊娠結(jié)局（HAPO）研究，國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）和美國糖尿病協(xié)會（ADA）先后于2010年、2011年開始實行GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)。ADA指南首先明確了如何區(qū)分孕前糖尿病和GDM，即對有危險因素的孕婦，要在產(chǎn)前首次就診時應(yīng)用普通糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c ≥ 6.5% 及FPG ≥ 7.0 mmol/L 或隨機血糖≥ 11.1 mmol/L 則考慮為孕前糖尿病合并妊娠；對于未確診糖尿病的孕婦，在懷孕第24~28 周時再進一步篩查是否患有GDM。而對GDM篩查診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)更新的最大變化在于：①取消兩步法（50g 糖負荷試驗→ 100g OGTT），采用75g OGTT 一步法；②診斷切點下調(diào)，診斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴格；③只要其中任意一點血糖值異常即可診斷為GDM（表1）。2011年12月，我國開始實施的中國衛(wèi)生部GDM診斷衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)也推薦了ADA這一診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行，我國面臨GDM患病率明顯上升所帶來的巨大挑戰(zhàn)。2012年流行病學(xué)資料顯示中國GDM發(fā)病率約17.5%。加強妊娠期高血糖的規(guī)范化管理以減少母嬰近、遠期并發(fā)癥意義重大。

　　妊娠期高血糖的危害

　　HAPO研究發(fā)現(xiàn)，即使孕婦血糖輕度升高，尚未達到以往認為的GDM標(biāo)準(zhǔn)，隨著血糖水平的升高，大于胎齡兒、剖宮產(chǎn)、新生兒低血糖和高胰島素血癥等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險也會增加。有研究顯示，孕期高血糖不僅增加早產(chǎn)、巨大兒、胎兒畸形、產(chǎn)傷、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征、羊水過多、酮癥酸中毒等近期不良事件的發(fā)生率，同時也會增加妊娠糖尿病孕婦子代遠期并發(fā)癥的發(fā)生率，如兒童期肥胖、成年后2型糖尿病與心血管疾病。因此，為了確保母嬰健康、獲得良好的妊娠結(jié)局，糖尿病患者在計劃妊娠時和整個妊娠期都應(yīng)當(dāng)嚴格控制血糖。

　　妊娠期過度飲食控制的危害

　　GDM患者在確診之后可先行飲食控制和運動療法3~5天，但孕婦每日熱量不宜過低。若過度限制每日飲食攝入量，可引起饑餓性酮癥，從而影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；還可引起低血糖及營養(yǎng)不良，導(dǎo)致低體重兒及胎兒生長受限發(fā)生率增加。飲食控制應(yīng)保證母嬰的能量需要，盡可能選擇低升糖指數(shù)的碳水化合物，以控制餐后高血糖。

　　合理飲食、運動基礎(chǔ)上應(yīng)及時起始胰島素治療

　　妊娠期血糖控制目標(biāo)

　　為了確保母嬰在整個孕期更為安全，ADA 指南同樣推薦了妊娠期間血糖的嚴格控制目標(biāo)(表2)。如此嚴格的血糖控制目標(biāo)是根據(jù)正常孕婦妊娠期間的血糖水平來制定的，旨在為了更好的減少高血糖對母嬰健康的損害，改善母嬰近期與長期健康結(jié)局。

　　及時起始胰島素，避免過度飲食控制

　　中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組與中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會妊娠合并糖尿病協(xié)作組制訂的《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》推薦，糖尿病孕婦經(jīng)飲食控制3~5天后，測定24小時血糖（包括三餐前30 min、三餐后2h和夜間血糖）和尿酮體。若血糖水平達標(biāo)且無其他高危因素，則可每周至少監(jiān)測1次全天血糖（包括末梢空腹血糖及三餐后2h末梢血糖共4次），等待分娩；若血糖水平不能達標(biāo)，如空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2小時血糖≥6.7mmol/L，或飲食控制后出現(xiàn)饑餓性酮癥、增加熱量攝入后血糖又超過妊娠期標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)及時合理起始胰島素治療，避免過度控制飲食。2013版《中國2型糖尿病防治指南》中也明確建議，GDM患者應(yīng)避免使用口服降糖藥物，通過飲食治療血糖不能控制時，應(yīng)及時起始胰島素治療；對于孕前服用口服降糖藥的糖尿病患者，也應(yīng)在計劃妊娠前停用口服降糖藥并開始胰島素治療使血糖達標(biāo)后再懷孕，以改善妊娠結(jié)局，使母嬰均獲益。

　　 更有效、安全、方便的胰島素更好滿足妊娠合并糖尿病患者的需求

　　正常妊娠期間，孕婦的血糖變化呈現(xiàn)空腹和餐前血糖偏低、餐后血糖升高的特點，在孕晚期更為明顯。而與正常孕婦相比，GDM患者的餐后血糖升高則更為顯著。出于安全性考慮，CFDA迄今未批準(zhǔn)任何口服降糖藥物用于治療妊娠期高血糖，不透過胎盤的胰島素由此成為妊娠期血糖管理藥物選擇的標(biāo)準(zhǔn)。

　　為了兼顧有效性與安全性，妊娠期間的胰島素治療應(yīng)力求模擬正常生理狀態(tài)下的胰島素分泌模式――胰島素分泌于進餐后30~45 min 達到高峰，餐后90~120 min 恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)。然而，臨床上目前廣泛應(yīng)用的短效人胰島素與其并不完全相符，主要表現(xiàn)為起效慢、達峰慢、峰值濃度低，且作用時間長，結(jié)果導(dǎo)致一方面餐后血糖控制不佳，另一方面下一餐餐前低血糖的發(fā)生風(fēng)險大大增加。相比之下，速效胰島素類似物（如門冬胰島素）能更好地模擬生理性胰島素分泌模式。它起效快，峰值高，回落快，可以更為安全、有效地控制餐后血糖，尤其適合于妊娠期高血糖患者的血糖特點。而且，門冬胰島素起效更快這一特點使其可以餐前即刻注射，從而克服了人胰島素需要餐前30 min注射的不便，有利于提高患者的依從性。

　　 門冬胰島素在治療妊娠合并糖尿病中優(yōu)勢明顯

　　門冬胰島素于2009年獲CFDA批準(zhǔn)用于妊娠合并糖尿病，與人胰島素相比，它可以更為安全、有效地控制餐后血糖，同時改善妊娠母嬰健康結(jié)局。

　　Mathiesen等研究發(fā)現(xiàn)，與短效人胰島素相比，門冬胰島素不僅能更好地控制餐后血糖，而且全天低血糖發(fā)生率下降28%，這得益于夜間低血糖和白天低血糖的全面減少（分別下降52%和15%）。在妊娠結(jié)局方面，Lloy及Mathiesen的研究均證明，與短效人胰島素相比，門冬胰島素治療使更多患者成功分娩（87.3% vs. 79.4%），足月產(chǎn)的患者比例也更高（72.8% vs. 60.9%，P=0.028），而胎兒發(fā)生夭折（8.9% vs. 12.1%）和先天畸形（4.3% vs. 6.6%）的比例更低。Pettitt等研究發(fā)現(xiàn)，與人胰島素相比，門冬胰島素比能更有效降低餐后血糖。與基線相比，第6周時門冬胰島素治療組比人胰島素治療組的平均血糖（C1.09±0.54 mmol/l vs.C0.54±0.74 mmol/l, P= 0.003)與C肽(C0.50±0.67 nmol/l, vs.C0.30±0.70 nmol/l, P= 0.027)下降更多。相比于需在餐前30 min注射的人胰島素，只需在餐前5 min注射的門冬胰島素更適合于妊娠合并糖尿病患者。范玲等研究發(fā)現(xiàn)，門冬胰島素組三餐餐后2 h血糖均低于生物合成人胰島素組，且門冬胰島素組的孕婦滿意度顯著高于生物合成人胰島素組（87.5％ vs.75％，P＜0.0l）。

　　     妊娠期血糖管理需兼顧血糖控制與妊娠結(jié)局。更好地模擬生理性胰島素分泌的速效胰島素類似物門冬胰島素能更好地滿足妊娠期高血糖患者管理的需求，同時使患者在安全性、方便性方面獲益更多。