謝利劍 黃敏

　　上海市兒童醫院，上海交通大學附屬兒童醫院心內科   200040

　　川崎病（Kawasaki Disease, KD）于1967年由Tomosaki Kawasaki首次報道，是一種全身中小血管炎性病變為主的急性發熱出疹性疾病，尤其累及冠狀動脈，目前已成為兒童最常見的獲得性心臟病之一[1]。KD急性期的診斷和治療方案已經比較成熟，盡管通過正規治療，冠狀動脈病變的發生率可明顯降低；但近年來重癥KD患者逐年增加，并且出現丙球耐受型KD的發生率也開始增高。上海地區1998～2002年所作的流行病學調查發現，KD發病率為16.18/10萬～36.18/10萬，24.3%的KD患者合并心血管病變，其中冠狀動脈擴張占68％，冠狀動脈瘤占10％，病死率為0.26%[2,3]。KD的嚴重性取決于冠狀動脈的損害程度，一旦發展為冠狀動脈瘤后容易形成血栓，可進展為冠狀動脈阻塞性擴張，從而引起心肌缺血甚至發生心肌梗塞及青壯年猝死，因此KD又稱為兒童的“冠心病”[4]。本文就KD合并冠狀動脈病變的機理、發展及與成人心肌梗塞的相關性做一討論。上海市兒童醫院心臟內科黃敏

　　一、KD冠狀動脈的形態學改變

　　Kato等[5]于1996年報道了594例KD患者10～21年的隨訪資料，闡述了KD合并冠狀動脈病變（coronary artery lesion, CAL）在不同時間段的變化，成為研究KD患者冠狀動脈形態學變化的基礎；研究發現冠脈改變包括CAL恢復、無變化、進一步惡化導致冠脈狹窄，偶爾有極少數KD患者發生冠脈瘤破裂[5]。研究發現輕度CAL（冠脈內徑<5mm）發生冠脈狹窄的風險相對較低，較易恢復；冠脈瘤（coronary artery aneurysm, CAA）則發生一系列不同的形態學改變，在發病2年內多出現冠狀動脈恢復或冠狀動脈阻塞的典型改變，而冠狀動脈狹窄常出現在發病2年后或更遠期，冠狀動脈鈣化則發生在發病5年后[5,6]。冠狀動脈破裂則發生于KD急性期冠狀動脈迅速擴張的過程中，但也有報道在KD發病20年后出現冠狀動脈破裂[7-9]。

　　由于很難取得KD的冠狀動脈組織，對其組織病理的研究始終是目前的難點。研究發現KD遠期冠狀動脈最突出的組織學變化是血管內膜的增厚，其中包含細胞外基質和平滑肌細胞的增生遷移[10,11]。冠狀動脈血管內膜增厚可發生在各種形式的CAL，包括KD恢復期或心超顯示冠狀動脈正常的患者[10]。冠狀動脈的閉塞大部分由于血栓栓塞所致，少部分由于細胞外基質增生積聚和內膜增厚導致。血管重建中經常被觀察到的動脈瘤閉塞和“動脈內動脈的形態”則是毗鄰中層的深層內膜發展而來，或者增厚的平滑肌細胞層包圍無數的微血管所致。對急性期和亞急性期死亡病例進行病理檢查，發現患者血管壁平滑肌炎癥細胞浸潤和內膜水腫，初期以多形核細胞為主，但很快被單核細胞取代，主要是CD4+、T淋巴細胞、巨噬細胞和富含IgA的漿細胞。在嚴重受損的血管，炎癥波及血管壁的3層，且破壞內彈力層，血管喪失了結構的完整性而變得薄弱，血管內膜彈性纖維斷裂，最終導致血管擴張或動脈瘤形成，管腔內可有纖維素性血栓形成而阻礙血流。隨著時間的推移，血管壁硬化加厚使得管腔狹窄，通過的血流明顯減少，導致心肌梗塞或猝死。

　　血管內超聲（Intravascular Ultrasound, IVUS）檢查可提供冠狀動脈的形態和組織學的有用信息。正常兒童的冠狀動脈內膜薄而光滑，形成光滑內腔[12]。隨著血管內膜增生，聲波信號顯示對稱或不對稱的內膜增厚層。這種變化可在冠脈瘤、經胸心超顯示冠狀動脈正?；蚬跔顒用}狹窄中發現[13]，這與KD的冠狀動脈組織病理學特征一致。Tsuda等[14]進一步的研究表明，對于KD合并CAL的冠脈內徑超過4毫米，IVUS對于預測未來冠狀動脈內膜增厚具有高敏感性和特異性。而對于冠狀動脈鈣化，IVUS具有更高的敏感性。

　　理解冠狀動脈重建的機制，特別是冠狀動脈內膜增生導致的局部狹窄對于KD合并CAL的遠期治療與減少心血管后遺癥的發生率尤其重要。Suzuki等[15]通過免疫組化等方法發現KD患者發生冠狀動脈狹窄的血管節段大量表達包含TGF-β、VEGF、FGF等一系列血管生長因子。血小板聚集和血管內層增厚這兩種情況在冠脈瘤中均存在，并同時激活TGF-β、VEGF、FGF等因子，導致細胞外膠質增生與平滑肌細胞增生，這與成人的冠脈粥樣硬化的發生完全不同。

　　二、KD的預后

　　KD的預后判斷主要指冠狀動脈病變的預后判斷，在病程中首先導致冠狀動脈炎，其后發展為冠狀動脈擴張，再進展為冠狀動脈瘤形成，部分患兒遠期可出現冠狀動脈狹窄，導致心肌缺血并出現心肌梗塞。國內由于KD患兒中大部分未行冠狀動脈造影術，因而缺乏遠期預后判斷的金標準。Kato等KD急性期后810例患兒行冠脈造影發現冠脈瘤191例（20.1%）；其中171例經1~1.5年后造影復查，發現99例（58%）冠脈瘤消退，余72例（42%）仍有異常改變，在冠脈壁修復過程中形成的狹窄易導致冠狀動脈栓塞和心肌缺血[5]。冠狀動脈瘤最嚴重類型是巨大冠脈瘤（冠脈內徑≥8mm），這種病變不可能消退而更可能引起栓塞、破裂或形成狹窄。在Kato等的長期隨訪資料中，50%的巨大冠脈瘤形成冠脈狹窄或完全栓塞，并發生心肌梗塞導致死亡[5]。Tsuda等報道了25年內12例死于冠狀動脈損害的KD患者，死亡時間距KD急性期2個月到24年不等[14]。國內廣州市婦女兒童醫療中心對15例巨大冠脈瘤隨訪研究發現僅2例（13.3%）恢復正常，顯著低于冠狀動脈擴張組和中小冠脈瘤組；ATP負荷超聲心動圖顯示，巨大冠脈瘤組室壁運動異常的發生率顯著高于冠狀動脈擴張組，但與中小冠脈瘤組差異無統計學意義；巨大冠脈瘤組6/15例行冠狀動脈造影，4/6例仍存在冠脈瘤，1/6例退縮為輕度冠狀動脈擴張，5/6例出現冠狀動脈狹窄或（和）閉塞，其中1例閉塞后再通，1例合并側支血管形成；巨大冠脈瘤組死亡2例，尸解冠狀動脈大體可見，左右冠狀動脈各分支呈串珠樣膨大，瘤樣擴張的冠狀動脈管腔內可見充滿暗紅色血栓樣物質，管壁顯著增厚，冠狀動脈分支和前降支病理學檢查均顯示：內膜增厚，炎癥細胞浸潤[16]。

　　KD合并輕度冠狀動脈擴張患者的遠期預后還不太清楚，未經靜脈丙種球蛋白治療患兒中體動脈瘤發生率為1%～2%，多伴有冠脈瘤，其可能累及的體動脈有髂動脈、頸、胸、腹、肝、脾、胃腸、腎和腦等臟器內動脈。冠狀動脈瘤緩解后的長期影響仍不清楚,血管內超聲顯示消退的冠脈瘤部位有特別增厚[17]。一組研究顯示KD患者全身內皮細胞功能廣泛低下[18]，KD急性期及急性期后存在血脂代謝紊亂，提示KD可能是成人冠心病及動脈硬化的高危因素。

　　三、伴有冠狀動脈損害的KD患者成人后的管理及治療

　　KD的主要危險在于其心血管系統并發癥，尤其是冠狀動脈損害，包括冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄、血栓形成及血管閉塞等。此外，急性期KD可伴有心肌炎，瓣膜損害，心包炎等其他心血管并發癥。日本全國川崎病流行病學調查指出，未經過靜脈輸注丙種球蛋白治療的川崎病患兒中約有25%發生冠狀動脈瘤。心臟超聲顯示冠狀動脈瘤在起病后1~2周發生，平均在病程11.4天，多數在急性期后動脈瘤會消退，大約有30~60%會在1年內回縮，少數動脈瘤會進一步增大甚至破裂；少數可能出現新的動脈瘤；約1/3在開始退縮后進展為狹窄或因血栓形成，最終導致血管閉塞，從而引起心肌梗死甚至猝死。由于KD出現的冠狀動脈損害往往是一個漫長且逐漸加重的過程，大部分兒童期患有KD并出現冠狀動脈損害的患者直到成年后才出現心肌缺血、梗死的癥狀。也就意味著由于伴有冠脈損害的KD患者在兒科醫師的長期隨診下已經長大成人。這部分患者將由成人心血管內科醫師治療管理。

　　Kate等[19]于1992年最先進行有關成人心血管疾病的病因可能是兒童時期患有KD方面的調查。該調查中包含了354所醫院的130名出現有冠狀動脈瘤的成年患者，其中有2個患者被明確，19個患者被高度懷疑兒童時期患有KD。調查者還推測剩余的109個患者兒童時期可能也有KD，但由于各種原因其信息無法考證。Burns等也在隨后總結了74例被歸因于兒童時期患有KD而導致心血管疾病的年輕成人患者，他們平均年齡27.4歲。出現的癥狀主要是胸痛/心肌梗死（60.8%），心律失常（10.8%）和猝死（16.2%）。其中有約1/3的患者胸片可見環形鈣化斑。冠狀動脈造影有93.2%出現冠狀動脈瘤，66.1%患者有冠狀動脈閉塞，44.1%患者可見廣泛的側支循環形成。故對于出現有心肌梗死或猝死的成年患者，尤其是年輕成年患者或無動脈粥樣硬化的危險因素的患者，須注意追尋其兒童時期是否

　　有KD病史。

　　影像學的引入有助于確定某些兒童時期患有KD的患者。冠狀動脈壁原有動脈瘤形成而后發生重塑的部位發生鈣化是KD的主要影像學特征，往往通過胸片即可明確顯示。日本的一項關于川崎病急性期后20年的年輕成年患者的研究[20]發現，94%的患者直徑≥6mm的冠狀動脈瘤發生鈣化。故對于冠狀動脈出現鈣化，而無動脈粥樣硬化的高危因素及表現的年輕患者須高度懷疑其先前患有KD。

　　綜上所述，KD不單單是一種兒科疾病。它需要兒科醫師和內科醫師，尤其是心血管內科醫師的通力協作，從而共同更好、更科學地管理、治療這些未成年或已成年的KD患者。

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