男性不育科普大講堂系列（第三講：一個好漢三個幫-男性不育診斷的其他手段）

　　雖然精液常規分析是男性生育能力評估的實驗室基石，對于男性不育診療具有重要臨床意義，然而正如一首老歌所唱“一個籬笆三個樁，一個好漢三個幫”，精液常規分析雖然對于男性生育力評估非常重要，但是男性不育病史采集、體格檢查以及其他輔助檢查（如生殖內分泌激素檢測、白細胞染色和染色體/DNA檢測）也對于男性不育診療起著重要作用。我們還是先看幾個病例。北京大學第三醫院男科唐文豪

　　一 病例介紹

　　病例一：又一次門診筆者碰到了兩個患者來咨詢生育問題，第一個患者是左側睪丸腫瘤患者，該患者接受了左側睪丸根治性切除術，術后并且已經接受了2個周期化療，在接受化療過程中，患者聽說精液冷凍保存問題，所以到門診咨詢，此時患者的精子濃度已從治療前的4000萬/mL下降到不要800萬/mL，活力a+b級從60%下降到10%；第二個患者是白血病放化療后半年，多次查精液，已處于無精癥狀態。

　　病例二：男性不育患者，38歲，精液常規一直表現為少弱精癥，已使用3個月生精藥物，療效不佳，筆者在診治過程中，發現該患者因為害羞一直拒絕醫生的體格檢查，筆者在開導后進行體格檢查，發現該患者左側精索靜脈重度曲張，建議該患者進行左側精索靜脈高位結扎術，患者比較利弊后接受了顯微鏡下左側精索靜脈高位結扎術，術后半年復查，患者精液常規各參數均有明顯提升，術后1年該患者配偶成功懷孕。

　　病例三：男性不育患者，32歲，精液常規一直表現為嚴重少弱精癥，精子濃度維持在600萬/mL，已使用6個月生精藥物，療效不佳，筆者診療過程中發現該患者沒有進行生殖內分泌激素評估，遂對該患者進行了生殖內分泌激素檢查，結果顯示該患者泌乳素1000納克/毫升，故建議該患者看神經科，該患者在神經科經過核磁等檢查發現泌乳素瘤，經過相應治療后，患者精液常規各指標得到恢復，其配偶也很快懷孕了。

　　病例四：男性不育患者，32歲，外院精液常規指標基本正常，但抗精子抗體滴度明顯升高，筆者建議患者進行人工授精治療，其愛人經過3個周期人工授精治療即成功懷孕。

　　病例五：男性不育患者，36歲，外院精液常規指標表現為少弱精癥，精液常規分析沒有發現白細胞異常，但外院進行了前列腺液檢查，前列腺液檢查顯示白細胞滿視野，患者接受了抗生素等針對前列腺炎的治療，但療效不佳。因為該患者精液常規內沒有發現白細胞異常，所以針對少弱精使用了生精藥物，用藥后患者精液常規各項指標明顯提高。

　　病例六：男性不育患者，32歲，精液常規一直表現為嚴重少弱精癥，外院藥物治療后進行了3個周期試管嬰兒治療，但都未成功，來筆者門診后，筆者發現，患者精子濃度一直在300萬/mL，但沒有染色體和Y染色體微缺失檢查，遂進行染色體和Y染色體微缺失檢查，結果發現該患者為染色體平衡易位并伴有Y染色體c區缺失，于是建議該患者進行第三代試管嬰兒技術。

　　二 病例分析：

　　雖然精液常規分析具有非常重要的臨床意義，但一個好漢三個幫，病史采集、體格檢查以及其他輔助檢查（如生殖內分泌激素檢測、白細胞染色和染色體/DNA檢測等）也對于男性不育診療起著重要作用。

　　病史采集。男性不育患者的病史主要包括現病史和既往史。現病史主要包括婚育史、性交的頻率、性生活滿意度及有無射精障礙等，我們通過現病史，可判斷患者是原發還是繼發不育、自然不育時間以及曾經接受的檢查和治療等。既往史主要是判斷是否存在與不育相關的疾病和影響因素，很多患者和醫生都特別擔心腮腺炎對于男性生育的影響，青春期后的男性如罹患腮腺炎，其中約30%的患者會并發腮腺炎性睪丸炎，且10%～30%為雙側睪丸炎，幾個月或幾年后，部分患者甚至會出現永久性睪丸萎縮，青春期前患腮腺炎或雖患腮腺炎但沒有并發睪丸炎，則一般不會影響男性生育力，大可不必擔心的。還要注意醫源性影響，主要是藥物治療和手術影響，激素，如大劑量糖皮質激素、雄激素、抗雄激素藥物、孕激素、雌激素、LHRH（GnRH）激動劑或拮抗劑、同化類固醇激素（運動員和一些年輕人濫用希望增加肌肉力量）等，這些激素可以干擾男性生精過程，柳氮磺胺吡啶，可直接影響精子質量，秋水仙堿，可能會對精子發生產生直接毒性，化療藥物，也對于對精子產生毒性作用；有些手術，如精索靜脈曲張手術、睪丸扭轉復位固定術、隱睪手術和睪丸活檢術等，可能直接影響男性生育力。

　　體格檢查。體格檢查的目的是發現與男性不育相關的陽性體征，包括全身體檢和男性生殖系統的專科檢查。全身體檢要注意第二性征發育情況、上下身長比例、有無男性乳房女性化等，發育差者檢查嗅覺、視野、有無合并其他中軸畸形；專科檢查要注意陰莖的發育、有無潰瘍或分泌物等，睪丸的位置、體積、質地等，附睪的位置以及有無腫脹、觸痛、結節等，雙輸精管能否觸及有無增粗、結節和觸痛、有無陰囊包塊和精索靜脈曲張等。

　　生殖內分泌激素檢測。生殖內分泌激素檢測和精液常規分析一樣，都是評估男性生育力的一線檢查。臨床上只有不到3%的男性不育患者是由于原發性生殖內分泌紊亂導致的，所以我們一般以下情況下需要檢測生殖內分泌激素的：病史或體格檢查有異常；精子濃度<10×106/ml，當精子濃度≥10×106/ml時一般沒有生殖內分泌異常。

　　抗精子抗體檢測。男性精子發生是從青春期開始的，血睪屏障阻止人體免疫系統識別精子表面抗原，但如果血睪屏障連續性中斷則可能產生抗精子抗體。抗精子抗體形成的最常見原因是生精管道的梗阻；睪丸扭轉、隱睪、精索靜脈曲張、睪丸活檢術等與抗精子抗體的形成是否有關，現有的研究資料還未形成一致意見。

　　白細胞染色檢查。精液常規分析無法區分不成熟的生精細胞（精母細胞）和白細胞，通稱為圓細胞。如果圓細胞＞10～15/HPF或＞1×106/ml，則建議進行白細胞染色，染色后如白細胞＞1×106/ml，則需要進行生殖道感染的評價。

　　染色體/DNA檢測。男性不育的遺傳學檢測包括染色體核型分析、Y染色體微缺失分析、特異性基因突變檢測和DNA檢測等。一般情況下，精子濃度＜5～10×106/ml的男性不育患者或有兩次以上（包括兩次）不明原因自然流產病史的男性不育患者，建議進行染色體核型分析。染色體核型異常在男性不育患者中有一定的發生率：精液常規參數正常者發生率約為1%，少精癥患者約為4～5%，無精癥患者約為10～15%。目前認為，染色體明顯異常會影響受孕，但染色體正常不一定對受孕沒有影響。精子濃度＜5～10×106/ml的男性不育患者還應進行Y染色體微缺失檢查。

　　結合病例進行分析：

　　病例一：這兩個患者都涉及到腫瘤放化療問題對于男性生育的影響，這些病史對于患者治療方案的選擇非常重要。腫瘤治療中的烷化劑常造成精子發生的不可逆性損傷；以順鉑為基礎的化療，生精功能是否恢復與治療的累積劑量有關，治療期間，大多數患者出現無精癥，但4年內多數患者會恢復生精功能的。考慮到化療可能對遺傳物質的影響，因此應在化療前而不是化療開始后進行精液冷凍保存；應在治療間歇和治療結束半年到2年后嘗試懷孕。第一個患者由于沒有男性生育力保存的概念，所以在腫瘤治療開始沒有進行精液冷凍，在腫瘤治療過程中才想到保存精液，已經有些被動了，但為了避免放化療后精液質量進一步下降，甚至出現無精癥狀態，筆者在交代放化療可能對遺傳物質有不利影響后建議患者盡快進行精液冷凍保存技術。放化療期間，大多數患者出現無精癥，但4年內多數患者會恢復生精功能的，所以建議第二個患者先觀察一段時間。

　　病例二：該患者表現為少弱精，但患者因為害羞一直拒絕查體，所以未發現左側精索靜脈曲張，導致藥物治療效果不佳，患者接受顯微外科左側精索靜脈高位結扎術后很快達到生育目的，這一病例說明體格檢查也是男性不育診療不可或缺的一個重要手段。精索靜脈曲張分度：如果能看到曲張靜脈，為重度；看不到，但捫診能觸及，為中度；看不到觸診觸不到，但在做Valsava試驗時能觸及的，為輕度。世界衛生組織認為精索靜脈曲張可引起男性不育和睪丸功能受損，精索靜脈曲張常常導致精液多各參數異常，精索靜脈曲張的男性不育患者中90%精子活力降低，65%精子濃度降低，正常成年男性精索靜脈曲張發病率為15%，男性不育患者中這一發病率上升到20%～40%，繼發性男性不育患者中約70%是由于精索靜脈曲張所致，盡管精索靜脈曲張影響男性睪丸發育和精子發生，但精索靜脈曲張不一定導致不育，因為男性生精功能有巨大儲備，精索靜脈曲張的男性不育患者生育能力雖然受損，但仍可在正常范圍內。我們一般建議以下情況下考慮手術：男性不育，會陰部墜脹感等不適癥狀，或青春期精索靜脈曲張的預防性治療。術后效果則有以下三方面：70%的男性不育患者精液質量有所改善：51%的患者精子濃度提高，70%的患者精子活力改善，44%的患者精子形態改善。手術方式有開放的顯微外科手術和腹腔鏡下精索靜脈曲張手術，與前者相比，腹腔鏡下精索靜脈曲張手術并無明顯優勢，甚至有研究還表明其并發生發生率和住院時間還高于開放的顯微外科手術。精索靜脈曲張手術可在術后4個月進行精液常規檢查以評估手術療效，術后1年或女性配偶懷孕之前宜監測精液常規各參數的變化。該患者接受了顯微外科左側精索靜脈高位結扎術，術后取得了理想的效果。

　　病例三：該患者精子濃度一直維持在600萬/mL左右，且半年的藥物治療療效不佳，外院沒有進行生殖激素檢測，因為精子濃度<10×106/ml，所以筆者對其進行生殖內分泌檢測，結果發現泌乳素水平非常高，找到病因針對病因治療就會收到良好的療效。

　　病例四：該患者外院精液常規指標基本正常，但抗精子抗體滴度明顯升高，雖然抗精子抗體與生育有關，但目前臨床上應用的抗精子抗體檢測無法確定特定性抗原，而且夫精人工授精和試管嬰兒等診療過程中實驗室會對精子進行洗滌，對精子洗滌后就不考慮抗精子抗體的問題了。

　　病例五：該患者雖然前列腺液中發現大量白細胞，但精液常規并未發現異常，所以不考慮包括前列腺炎在內的生殖道感染問題。

　　病例六：因為該患者嚴重少弱精且外院3個周期試管嬰兒均未成功，所以應該進行染色體和Y染色體微缺失檢查，結果發現患者有染色體平衡易位并伴有Y染色體c區缺失，此種情況下我們建議患者接受第三代試管嬰兒。平衡易位患者其后代只有1/18是正常的，1/18是攜帶者（染色體核型與患者一樣），其余16/18是都異常的，此類患者需要借助于第三代試管嬰兒技術（即胚胎植入前遺傳學診斷技術）來找到正常胚胎的（即1/18正常和1/18攜帶者）。Y染色體微缺失肯定會遺傳給男性后代，而且缺失片段可能會增加，因此如是男性后代可能出現嚴重少弱精，甚至無精癥的風險，此時我們也建議患者采用第三代試管嬰兒技術選擇女性后代，以避免以后男性后代又面臨Y染色體微缺失的問題。

　　三 小結

　　雖然精液常規分析對于男性不育診療具有重要臨床意義，但一個好漢三個幫，病史采集、體格檢查以及其他輔助檢查（如生殖內分泌激素檢測、白細胞染色和染色體/DNA檢測）也對于男性不育診療起著重要作用，這些手段對于男性不育診療一個都不能少。

　　 參考文獻：

　　1、泌尿外科圣經Campbell-Walsh Urology 9th edition. Alan J Wein (editor-in-chief), Louis R Kavoussi, Andrew C Novick, et al. Elsevier (Singapore): 2007.（《坎貝爾－沃爾什泌尿外科學》第九版）

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