1　妊娠期子宮收縮的生理性改變

　　妊娠9周開始,子宮即出現規則的、低強度收縮,這種收縮既不能從腹部捫及,孕婦自身亦感覺不到,稱為Alvarez波,其收縮強度只有2~4mmHg,靜息壓力3~8mmHg,特點由平滑肌本身決定,這種收縮有利于促進子宮血液循環。隨著妊娠進展,妊娠12~14周開始出現無痛性宮縮(稱為BraxtonHicks收縮),其強度約10~15mmHg,持續時間約30s,其作用可促進子宮血竇和絨毛間質中血液循環。 　　子宮肌層上的起搏點和隨搏點與心臟中的情況不同,每個子宮肌細胞都可以是一個起搏點和隨搏點,這些小的起搏點受局部擴步電流影響而去極化,觸發不規則的峰電位。縫隙連接是子宮肌細胞間局部電流的傳遞方式,其細微結構在近年已揭示[1]。妊娠早、中期,縫隙連接出現頻率較低,可限制細胞間的電傳遞,防止子宮肌細胞的同步興奮與收縮,有利于妊娠的維持。近足月妊娠時,縫隙連接逐漸增多,體積增大。分娩前,縫隙連接明顯增加,提供了肌細胞間的低電阻通路,允許動作電位迅速擴布,引起同步興奮與收縮,其興奮-收縮耦連以鈣離子流動作為媒介。臨產前1~2周收縮逐漸密集、增強、較有規律,導致臨產發動。分娩后,縫隙連接隨即消失。妊娠期間的子宮收縮受多種激素的影響,妊娠黃體分泌孕酮抑制子宮收縮的起始,保持子宮肌層靜止;抑制雌激素對子宮肌層的收縮作用;抑制前列腺素(prostaglan-din,PG)(尤其是PGF2α)的合成;在維持妊娠期子宮靜止方面有重要作用[2]。

　　2　病理性子宮收縮

　　部分先兆流產的患者中,由于各種原因引起絨毛和(或)蛻膜炎癥損害、毛細血管破裂,出現絨毛后和(或)蛻膜下血腫。 　　這種宮腔內血腫和病理性子宮收縮、流產有一定的關系,Nagy等觀察到有宮腔內血腫的患者18.7%在孕24周前發生自然流產,無宮腔內血腫的患者僅9.5%發生自然流產[3],它也可以引起早產、子癇前期等不良后果[4],宮腔內血腫可以刺激子宮而誘發子宮收縮,導致妊娠物排出。因此,宮腔內血腫是細菌生長的良好培養基,可引起前列腺素的釋放而引起子宮收縮,臨床上常見到先兆流產患者出現下腹部隱痛、陣發性脹痛、腰背酸痛等癥狀。宮腔內血腫可持續長達1~3個月,多數在中期妊娠之前消失,僅少數(0.46%)為持續性絨毛下血腫[3],可伴隨陰道出血、頻繁的宮縮,甚至持續至臨產,此時需使用宮縮抑制劑及監測感染狀況。

　　3　非病理性下腹部不適

　　先兆流產患者常主訴下腹部隱痛、腰背酸痛等不適,部分患者B超未發現宮腔內血腫,肌電信號檢測不到子宮收縮,推測原因可能是(1)患者子宮較敏感,生理性BraxtonHicks收縮加強,患者自覺癥狀明顯;(2)隨著孕周增長,子宮增大產生物理性的擴張作用;(3)由于乙狀結腸占位使子宮發生向右旋轉,對子宮的韌帶產生牽拉作用;(4)患者有慢性盆腔炎、子宮內膜異位等病變,增大的子宮對黏連帶有牽拉;(5)孕婦精神緊張,焦慮、抑郁等不良心理的作用。

　　4　宮縮抑制劑的治療

　　4.1　先兆早期流產的宮縮抑制治療　早期流產的病因中遺傳基因缺陷占50%~60%,自然流產成為優勝劣汰的一種方式,但復發性流產患者的遺傳異常因素僅占3%~8%,而且患者的保胎意愿強烈,目前主要針對發病原因施行保胎治療。如果出現宮腔內血腫等原因而致明顯的子宮收縮,抑制子宮收縮的治療對減少難免流產的發生可能有利,也可減輕患者下腹不適的癥狀,對復發性流產患者有心理安慰作用。但是由于藥物的安全性問題,此期可選擇的藥物有限。 　　4.1.1　β-受體激動劑　β-受體激動劑可以通過胎盤,常用的有沙丁胺醇和鹽酸利托君:沙丁胺醇(Albuterol)的口服制劑在鼠的實驗中發現有致畸作用,每日口服25-50mg/kg出現了腭裂,FDA劃分為妊娠期C類用藥。僅在哮喘發作的孕婦,在權衡母嬰安危的前提下可考慮應用,用于先兆流產抑制宮縮是不恰當的。鹽酸利托君(RitodrineHydrochloride)1972年上市,是FDA唯一批準用于早產的宮縮抑制劑,FDA安全等級分類屬B類,通過高選擇性地與子宮平滑肌細胞膜β2受體結合,抑制鈣的釋放,降低細胞內鈣離子濃度;直接干擾肌球蛋白-肌動蛋白收縮單位的結合,抑制宮縮。雖然目前的動物實驗(鼠和兔)尚未發現對胚胎的毒性作用,但是,因藥物使用年限不長,缺乏對妊娠20周前影響的對照研究,且長期應用可能出現嚴重副作用,如心律不齊、心力衰竭、肺水腫等,目前尚不建議用于妊娠20周前。 　　4.1.2硫酸鎂　硫酸鎂(MagnesiumSulfate)的確切作用機制尚不清楚,可能是高濃度的鎂離子在細胞膜上競爭鈣離子結合位點,防止鈣內流,降低子宮肌細胞內鈣離子濃度。FDA安全等級分類屬B類,而且鎂是人體必需微量元素,目前在鼠[5]和豬的實驗中未見明顯致畸作用,其用于早期妊娠階段的安全性不明確,在使用過程中需密切監測血鎂濃度,防止鎂中毒,因其濃度較高可抑制呼吸、心跳。 　　4.1.3　縮宮素受體拮抗劑　阿托西班(Atosiban)是非肽類的縮宮素受體拮抗劑,防止第二信使的形成及鈣離子的轉移,占領縮宮素受體而起效,長期使用不會改變子宮肌層對縮宮素的敏感性,最早報告在1987年,此后1995年、1996年、2001年國際上均有多中心研究報道其效果與腎上腺素能β受體激動劑相似,用于孕大鼠沒有發現對胎鼠的毒性,現在還沒有對生育能力及早期胚胎發育的相關研究資料,不建議用于早期妊娠。 　　4.1.4　鈣離子拮抗劑　硝苯地平(Nifedipine)是常用的鈣離子拮抗劑,硝苯地平在孕9~18天兔的實驗中發現對胎兔有劑量依賴性遠端肢體殘缺[6],FDA安全等級分類屬C類,目前已經明確不作為早期妊娠期間選用藥物。 　　4.1.5　前列腺素抑制劑　吲哚美辛(Indomethacin)可通過胎盤,對胎兒有副作用,特別是胎兒動脈導管狹窄、早閉合、肺動脈高壓,可減少胎兒尿量,增加腦室出血發病率,FDA安全等級分類屬B類,但在用藥時間超過48h或孕期超過34周、近臨產時定為D類,因此不建議保胎時長時間使用。Visintine等[7]報道,孕14~23周宮頸機能不全行宮頸環扎術后的患者應用吲哚美辛,與安慰劑組比較無明顯作用。 　　4.1.6　解痙劑　阿托品(Atropine)可通過胎盤,孕婦靜脈注射阿托品可加快胎兒心率,FDA安全等級分類屬C類,部分動物實驗有致畸作用的報道,在鼠的實驗中發現骨骼發育異常,但在狗的實驗中沒有發現這樣的致畸情況,因此對人和動物的孕期危害尚不能排除,在權衡利弊時應盡量避免使用。間苯三酚(Phloroglucinol)是親肌性非阿托品類、非嬰粟堿類平滑肌解痙藥,作用機制欠清。在歐洲已用于緩解先兆流產的不規則宮縮、下腹脹痛。毒性實驗結果證明了間苯三酚的安全性;亞急性毒性和慢性長期毒性實驗表明該藥對動物生長、重要器官沒有不良影響;特殊毒性實驗研究尚未發現間苯三酚有致畸、致突變及致癌性,是使先兆早期流產的子宮保持安靜的有效且較安全的藥物[8]。 　　4.2　先兆晚期流產的宮縮抑制治療　妊娠12周內是藥物致畸最敏感的時期,妊娠16周以后,胎兒各器官已形成,不再能造成大的畸形,對尚未分化完全的器官,如生殖系統、神經系統仍有可能受到不同程度的影響。妊娠16周前的患者可參照先兆早期流產治療;妊娠16周以后的先兆流產患者在有宮縮時,孕20周前間苯三酚和硫酸鎂可作為首選,孕20周后可使用鹽酸利托君,處理方法同早產。宮頸機能不全患者行宮頸環扎術[9]后、有子宮發育異常因素孕前未能糾正并導致先兆流產患者、體外受精-胚胎移植的多胎妊娠等高危患者,需盡早依據早產預測實驗[10]和B超結果指導運用宮縮抑制劑。 　　綜上所述,先兆流產患者應臥床休息[11]、禁止性生活,以減少對子宮的刺激,先兆早期流產患者出現明顯宮縮時,應衡量利弊使用宮縮抑制劑,可首選間苯三酚,但對先兆晚期流產的患者則應盡早應用宮縮抑制劑。