無精癥在男性不育的致病因素中占5%-20%。近年來,隨著男性生殖研究的進展,使我們對梗阻性和非梗阻性無精癥的病因和治療都有了新的認識。本文就無精癥診斷、治療的現(xiàn)狀及進展作一介紹。

　　1　無精癥的定義

　　無精癥是指在離心后的精液中無精子存在。無精癥可分為梗阻性無精癥(OA)和非梗阻性無精癥(NOA)。OA患者的睪丸生精功能正常,由于睪丸遠側(cè)的排出道梗阻,使得精子不能排出。NOA患者的睪丸生精功能障礙,不能產(chǎn)生精子。雖然目前有精子提取技術(shù)(TESE)和卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射技術(shù)(ICSI),但OA和NOA患者的治療和預(yù)后還是有明顯的差別。OA患者的精子提取成功率明顯高于NOA患者,而且OA和NOA的遺傳學背景不同,NOA患者出現(xiàn)基因缺失的概率較高[1]。四川省醫(yī)學科學院?四川省人民醫(yī)院男科涂肇中

　　2　無精癥的診斷

　　對于無精癥患者的檢查主要包括3個方面:詳細詢問病史、物理檢查和實驗室檢查。

　　2.1　詳細詢問病史　詳細地詢問病史,了解患者的既往生育史、性成熟年齡及先天疾病史等病史,有助于明確診斷和尋找潛在的致病因素,同時對于判斷患者是OA還是NOA也有一定幫助。例如,嗅覺喪失或視覺失衡的病史,提示患者可能存在腦垂體的病變;附睪炎病史、腹股溝或陰囊手術(shù)史,提示OA的可能性較大;隱睪或精索扭轉(zhuǎn)病史、化療史,提示NOA的可能性較大;另外,一些藥物也可引起無精癥,包括酒精、烷化劑、別嘌呤醇、促蛋白合成類固醇、西咪替丁、可卡因、秋水仙堿、慶大霉素、新霉素、呋喃妥因、螺內(nèi)酯、水楊酸偶氮磺胺嘧啶、四環(huán)素族等。

　　2.2　物理檢查　物理檢查對于尋找無精癥的潛在致病因素有重要的作用。通過對患者全身的檢查,可以了解患者的激素水平、既往手術(shù)史,以及是否存在睪丸體積變小、睪丸腫塊、附睪硬結(jié)、輸精管缺如、精索靜脈曲張等異常情況。通過肛門指診,可以了解前列腺和精囊的情況。

　　2.3　實驗室檢查

　　2.3.1　精液檢查　精液檢查的結(jié)果是無精癥診斷的依據(jù)。一般在禁欲2-3 d后收集精液標本2份。精液量的多少也有重要的意義(正常>1.5 mL),在臨床檢查中,精液量少的主要原因是精液收集不完全,因此,常規(guī)要求收集2份標本。

　　2.3.2　內(nèi)分泌檢查　對于無精癥患者首先應(yīng)行血清的FSH和T檢查,若二者值正常,則無需行進一步的內(nèi)分泌檢查。如果T的值低于正常水平,則應(yīng)行LH和催乳素的檢查。目前有學者認為抑制素B由睪丸支持細胞產(chǎn)生,比FSH更能直接反映睪丸的生精功能,因此抑制素B也應(yīng)成為男性不育患者的常規(guī)檢查。

　　2.3.3　遺傳學檢查　1996年,Van Assche等[2]報道無精癥患者中13.7%存在染色體組型異常。從此研究者開始對無精癥患者進行染色體檢查。遺傳學檢查的目的有兩個:首先,可以診斷一些遺傳學疾病,如Klinefelter綜合征,染色體易位、倒置突變等;其次,通過TESE和ICSI可使一些不育癥患者恢復生育能力。如果患者存在染色體異常,那么這種異常可能會遺傳給下一代。這些患者在治療前必須接受遺傳學檢查和咨詢。近年來,對于NOA的遺傳學研究有了很大的進展。1976年,Tiepolo和Zuffardi等發(fā)現(xiàn)無精癥患者Y染色體長臂遠端部分有缺失,推測Y染色體長臂遠端存在控制精子發(fā)生的基因,他們把這一區(qū)域稱作“無精癥因子”(AZF)。1988年,Andersson等推測AZF可能定位于Y染色體的第6區(qū),后來Vogt等將這一區(qū)域圖譜劃分為25個亞區(qū)(D1 D25),并將AZF分為無重疊的3個區(qū)域AZFa、AZFb和AZFc,圖譜將AZFa區(qū)定在D3 D6,AZFb區(qū)為D13 D16, AZFc區(qū)為D20 D22[3]。1999年,Kent First等又提出在AZFb與AZFc之間還有AZFd區(qū)。隨著分子生物學技術(shù)的飛速發(fā)展,用Y染色體特異性序列標簽位點(STS)引物行PCR擴增可檢測出光鏡下分辨不出的Y染色體微缺失,很多研

　　究發(fā)現(xiàn)非梗阻性無精癥或嚴重少精癥患者有Y染色體AZF區(qū)微缺失,證實AZF區(qū)基因缺失是精子發(fā)生障礙的一個原因。AZF區(qū)微缺失可能與某些病毒感染引起的基因重組有關(guān)。以AZFc區(qū)微缺失較多見,而AZFa、AZFb區(qū)缺失較少見。近來發(fā)現(xiàn)AZF缺失情況與睪丸生精的組織學表現(xiàn)有一定的關(guān)系,AZFa缺失多表現(xiàn)為唯支持細胞綜合征,AZFb缺失表現(xiàn)為生精阻滯,而AZFc缺失可有多種表現(xiàn),從唯支持細胞綜合征到接近正常的精子發(fā)生。因此認為遺傳學檢測微缺失對判斷預(yù)后有幫助,如果微缺失導致全部AZFb區(qū)丟失,患者睪丸內(nèi)能找到精子的幾率幾乎為零,此類患者應(yīng)放棄ICSI治療,這樣可避免在ICSI過程中出現(xiàn)對女性進行超排卵后找不到其丈夫可用于ICSI的精子的情況,也可避免反復地睪丸穿刺或活檢。先天性雙側(cè)輸精管缺如(CBAVD)引起的不育約占男性不育癥的2%。研究發(fā)現(xiàn)CBAVD與囊性纖維化(CF)有關(guān),超過70%的CBAVD患者在CF轉(zhuǎn)膜傳導調(diào)節(jié)基因(CFTR)上至少存在一處以上的突變。另有研究報道一些先天性單側(cè)輸精管缺如(CUAVD)的患者也與CFTR基因突變有關(guān)。因此

　　CBAVD和CUAVD的患者應(yīng)接受遺傳學檢查,以明確是否存在CFTR的突變。

　　2.3.4　睪丸活檢　睪丸活檢有助于區(qū)別OA和NOA,同時也可以發(fā)現(xiàn)睪丸的一些潛在病變,如管間生殖細胞瘤、Frank精原細胞瘤等。睪丸活檢的方法主要有兩種:陰囊切開活檢術(shù)和穿刺活檢術(shù)。二者各有利弊,前者對睪丸損傷較大,但可取得較多量的組織,有利于作出正確的病理診斷;后者操作方便,對睪丸損傷小,但所取得的組織較少,有可能影響診斷。有研究者發(fā)現(xiàn)在行雙側(cè)睪丸活檢的患者中,28%的患者兩側(cè)睪丸檢查結(jié)果不一致。因此,在條件許可的情況下,睪丸活檢應(yīng)盡可能雙側(cè)取樣,從而避免誤差。

　　3　無精癥的治療

　　3.1　內(nèi)分泌異常的無精癥　無精癥中最常見的激素缺乏是低促性腺激素性腺功能減退癥,這些患者排除垂體存在占位性病變后,可通過補充促性腺激素釋放激素來刺激生精功能的恢復。其他內(nèi)分泌異常的無精癥患者,大多病因不明確。最常見的內(nèi)分泌異常為睪丸生精功能障礙引起的FSH升高、抑制素B降低,對于這類患者,只有通過TESE/ICSI技術(shù)才有可能生育下一代。

　　3.2　梗阻性無精癥

　　3.2.1　輸精管和附睪梗阻　梗阻性無精癥在大多數(shù)病例中可通過顯微外科手術(shù)治愈。輸精管梗阻可行輸精管輸精管吻合術(shù)(VV),文獻報道輸精管的再通率為75%-93%,配偶妊娠率為46%-82%。1995年Sabanegh等[4]成功將一側(cè)正常輸精管與對側(cè)正常睪丸吻合,并獲得正常排精。附睪梗阻,可行輸精管附睪吻合術(shù)(VE)。進行VE前,應(yīng)行輸精管造影,以明確輸精管的通暢情況。造影應(yīng)在決定手術(shù)后進行,若單作造影而不行手術(shù),則會造成一個新的梗阻部位。造影方式可選擇開放造影或穿刺造影。VE最常見的術(shù)式為端側(cè)吻合術(shù)。最近出現(xiàn)了一種新的VE術(shù)式,即附睪管套疊縫合術(shù),手術(shù)要求在附睪管遠端切開前先行套疊縫合,這樣可以減少術(shù)后精液外滲的發(fā)生。該術(shù)式能縮短術(shù)后恢復再通的時間。VE比VV的技術(shù)要求高,成功率也較低,再通率為67%-85%,配偶妊娠率為27%-49%。

　　3.2.2　射精管梗阻　射精管梗阻的病因包括創(chuàng)傷、感染、先天性閉鎖或狹窄、囊腫, Mullerian管和Wolffian管囊腫等。傳統(tǒng)的射精管梗阻的檢查,一般采用輸精管造影術(shù)。較新的造影方法包括經(jīng)直腸或經(jīng)會陰精囊造影術(shù),相對于傳統(tǒng)的檢查方法,這一方法可以降低引起輸精管梗阻的風險。現(xiàn)在,隨著科技的進步,運用經(jīng)直腸B超、經(jīng)直腸內(nèi)MRI檢查也可確診射精管梗阻,精囊最大直徑超過1.5cm提示存在射精管梗阻。射精管梗阻的治療,傳統(tǒng)的方法為經(jīng)尿道射精管切除術(shù)(TURED)。TURED術(shù)后射精管的再通率為50%,配偶妊娠率為25%。其主要并發(fā)癥為尿液反流至射精管引起的相應(yīng)癥狀,其他并發(fā)癥包括直腸和尿道外括約肌損傷。目前較新的治療方法,是在行精囊造影的同時,對射精管梗阻部位行球囊擴張。

　　3.2.3　CBAVD　對于CBAVD和其他一些輸精管、射精管無法再通的患者,可行ICSI治療。梗阻性無精癥患者進行ICSI治療后,配偶妊娠率為17%-56%。在精子收集前,應(yīng)對配偶雙方進行CF突變的檢查。精子的收集方法很多,可以收集睪丸精子或附睪精子,可以經(jīng)開放式活檢或經(jīng)皮穿刺進行。凍存后的睪丸和附睪精子,同樣可用于ICSI治療,其治療后的妊娠率與未凍存的精子相比,無顯著性差別。

　　3.3　非梗阻性無精癥

　　3.3.1　TESE/ICSI治療　1993年Schoysman等[5]報道了第一例梗阻性無精癥患者接受ICSI治療獲得成功的資料。從此,TESE/ICSI被廣泛用于NOA和其他一些嚴重的男性不育癥的治療。TESE是指通過開放方式、經(jīng)皮穿刺或經(jīng)皮抽吸等方法從睪丸組織中提取精子,研究報道在77%的病例中都可成功收集到精子。TESE能否成功,最好的依據(jù)是先期所作的睪丸活檢,活檢的間隔時間最好大于6個月。目前,有兩種TESE方法成功率較高:一種是在進行TESE前,先描繪一個睪丸的穿刺抽吸圖,以明確睪丸組織哪些部位生精活躍,以這些部位為TESE的取樣點,其成功率達到95%;另一種為開放手術(shù),在顯微鏡下觀察,曲細精管擴張?zhí)幘影l(fā)生相對活躍,曲細精管硬化處生精相對停滯。在取樣時盡量取擴張?zhí)幗M織,這樣可以減少睪丸的損傷同時提高TESE成功率。研究報道TESE/ICSI治療后每周期的臨床妊娠率為11%-49%,采用凍存精子進行的TESE/ICSI,其每周期的臨床妊娠率與前者無明顯差別。

　　3.3.2　圓形精子細胞和長形精子細胞注射　對于一些無法收集到成熟精子的無精癥患者,精子的前體細胞(圓形精子細胞和長形精子細胞)也可用于ICSI治療。1994年,Ogura等首先在小鼠使用圓形精子細胞作為配子,顯微注入卵胞質(zhì)中獲得了妊娠并生育了子代。1995年,Vanderzwalmen等將人的圓形精子細胞注入卵子(ROSI)后首次觀察到了受精和早期卵裂的發(fā)生。Fishel等[6]1995年報道了第1例由人精子細胞顯微受精技術(shù)獲得的妊娠,他們采用長形精子細胞注射(ELSI)技術(shù)并最終出生了1位健康的女嬰。同年Tesarik等報道將從無精子癥病人精液中獲得的圓形精子細胞注入卵子后出生了2位正常嬰兒,這是第1例獲得成功的ROSI。此后許多國家和地區(qū)均開展了此項技術(shù),并有一些獲得成功的報道,但經(jīng)過多年的臨床實踐后,人們很快發(fā)現(xiàn)精子細胞顯微受精技術(shù)的受精率遠遠低于ICSI,特別是ROSI更低。因此,大多數(shù)學者認為ROSI和ELSI還處于試驗階段。雖然無精癥的診斷和治療研究有了很大進展,但是目前的輔助生殖技術(shù)的成功率還不十分令人滿意,同時患者的花費太高,因此仍有很多患者無法生育。隨著科學技術(shù)的進步,相信這一問題會得到解決。