（原創，已寫入人民衛生出版社《精神分裂癥》一書）

　　一、定義

　　難治性精神分裂癥（treatment resistant schizophrenia，TRS）的治療一直是精神科治療學領域最為棘手而熱門的研究課題之一。精神分裂癥患者中約有25~30%為TRS（Conley RR et al. 2004）。所謂“難治性”(refractoriness)，也稱為“治療抵抗”(treatment resistant)，是指按照常規的方法進行治療而不能獲得理想的療效。治療有效與所謂難治性之間其實是一個連續譜，其間難以劃分出清晰的界限。然而，在不同時期，對治療的期望程度及治療方法不同，對“難治性”的理解也就不同。考察療效時，不僅要根據精神病理癥狀改善程度，還要考慮主觀健康狀況、自理生活的能力、社會心理功能或者參與治療的努力程度等發生了有意義的改善。一個全面的療效評定應該包括精神病理學、社會功能、生活質量、藥物治療的依從性、患者主觀體驗、風險／效益比等多方面的信息。因此，TRS的定義應該是多維度的。但目前為了方便臨床科研需要，國內外學者提出了一些有據可循、可操作性的TRS定義。廣州市腦科醫院精神科鄭英君

　　目前國內外相對廣泛接受的TRS的定義是由 Kane于1996年根據自己的臨床經驗對以往概念進行修訂后提出的。具體觀點為：過去 5年內對 3種藥物劑量和療程適當的抗精神病藥物 ( 3種藥物至少有2種化學結構是不同的)治療反應不良；患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應；即使充分地維持治療或預防治療，病情仍然復發或惡化。在藥物劑量和療程方面，Kane等（1996）認為3種抗精神病藥物均需已達到相當于氯丙嗪600mg/d高劑量時，至少維持8周治療仍無好轉才可稱為TRS。

　　為簡化決策，許多治療指南，如美國精神病協會指南（2004）、德克薩斯藥物治療規范方案（2003）等認為，一個患者使用2種或3種非典型抗精神病藥物治療至少4到6周，而沒有反應，就可以考慮為TRS。

　　其他觀點中，美國人Minzenberg M.J.等（2008）對足量足療程的解釋是，每日足量依從服用400-600mg氯氮平當量的抗精神病藥物維持4-6周。而國內劉鐵榜等則指出，抗精神病藥物治療劑量由于個體差異的影響，不必過分強調是否曾經給予超常規劑量治療，而是可根據其是否達到有效血藥濃度和是否達到常規有效劑量這兩個指標來判斷既往使用藥物種數，系統觀察兩個不同化學結構的藥物12周，如果無效即按TRS處理。

　　在評定療效的標準方面，采用什么標準來評定治療是否有效，也是確定是否難治的一個重要定義參數。目前通用的做法是采用精神病理學指標，如在治療前后使用精神癥狀量表進行評定，觀察治療一定的時間后，精神癥狀量表評分是否出現了具有統計學意義的改善；或者采用減分率為指標。減分率的計算方法是以治療前后量表分的差值為被除數，除以治療前量表分值，所得的商數再乘以100%。一些作者采用的標準是：減分率小于20%為無效，20%～60%為臨床有效，超過60%則可視為顯著有效。Kane等(1988)在一項研究中規定的有效就是指：治療后BPRS評分減分20%或以上，臨床總體印象(CGI)量表小于或等于輕度，或BPRS評分≤35分。最近，有作者(Bondolfi等，1998)采用效能指數(effect size)作為評估療效的指標，其計算方法是以治療前后量表分的差值為被除數，再除以該差值的標準差。一般認為，如果效能指數小于0.2則應視為無效，0.2～0.5為微效，0.5～0.8為中效，超過0.8為強效。在上述以精神癥狀改善情況為療效指標的研究中，治療開始時癥狀的嚴重程度對癥狀改善的判斷具有十分重大的影響。BPRS總分從70降至56(減分率20%)與總分從40降至32(減分率也為20%)療效是否相當，不同的研究者對此顯然尚存爭議。

　　二、難治性精神分裂癥的發生機制及影響療效的相關因素

　　1．生物學因素

　　CYP2D6酶參與許多抗精神病藥代謝，影響療效和副反應。Cai等(1997)研究發現CYP2D6 C188T位點突變可能在TRS發病中發揮了一定遺傳學效應，增加了患病的易感性，鑒于CYP2D6基因已定位于22號染色體(22q13.1)，提示22q13.1可能存在難治性精神分裂癥易感性基因。Ozaki(2004)也發現CYP2D6快代謝型(如基因型T／T)引起有關藥物代謝加速，導致血藥濃度相對降低，此可能是導致精神分裂癥難治的重要因素之一。

　　Reelin是一種糖蛋白，是一種由皮層γ-氨基丁酸(GABA)能中間神經元合成和分泌的基質蛋白，在神經發育過程中參與發育神經元和突觸連接的遷移和定位 ，也可能終生調整神經元的可塑性Goldberger(2005)的研究認 為治療抵抗與神經發育異常相關，抗精神病藥物反應和reelin基因多態性的聯系表現為抗精神病藥物療效好的病人有較高的(CGG)（10）等位基因和基因型頻率，提示reelin基因變異體與精神分裂癥的關聯，也提示reelin可能與難治性精神分裂癥相關。Yu等(2008)發現，慢性精神分裂癥病人的DNA端粒長度變短，這種病人對抗精神病藥反應差。所以慢性精神分裂癥的端粒變短可能是氧化應激所致的一個特征性標記，繼之的細胞機能異常可能是導致難治性精神分裂癥進行性惡化的一個因素。La等(2007)發現載脂蛋白A-1在難治性精神分裂癥患者中減少，這意味著載脂蛋白A-1 可能與精神分裂癥的病理學有聯系。 越來越多的證據表明精神分裂癥的神經-免疫-內分泌的相互聯系可能損壞。難治性精神分裂癥患者的皮質醇、IL-2和IL-6的血清水平升高。Stassen等(2007)也認為，難治性精神分裂癥患者伴隨有炎癥反應系統的激活和T淋巴細胞功能的顯著改變。腦結構與功能異常可能成為精神分裂癥對治療抵抗的基礎，研究顯示腦室擴大的程度和治療反應呈負相關，腦室擴大的分裂癥患者治療效果差，且腦室腦比值(VBR)增加與療效差有關。Molina等(2007)發現氯氮平可能糾正精神分裂癥相關的基礎物質的缺乏狀態甚至以某種方式補償遠隔部位的異常變化。氯氮平治療后，難治性精神分裂癥患者的額葉前區及其皮層下聯接和尾狀核代謝降低，丘腦的活動減退。Hoptman等(2005)發現眶額皮質的功能失調與精神分裂癥的一些異常行為相關。右側眶額皮質容積增大與神經心理學功能差相關，左側眶額皮質灰質容積和雙側眶額皮質白質容積增大與攻擊程度相關。人們發現與治療反應較好的精神分裂癥患者相比，難治性患者在腦MRI成像中呈現出相對更加嚴重的皮質萎縮（Stem et al,1993）,并且可能存在異常的皮質細胞遷移（Kirkpatrick et al，1999）。然而Friedman等(1992)分析認為，腦結構異常并不能預測抗精神病藥的療效。

　　另外，血腦屏障的轉運活性可能會通過影響腦內血藥濃度而影響抗精神病藥物療效的發揮。P糖蛋白（Pgp）是一種與大多數抗精神病藥物結合的重要藥物釋放載體，這一蛋白活性的不同可能會影響到腦內血藥濃度分布。例如，Pgp競爭性抑制劑可以逆轉癌細胞、細菌對多種藥物耐藥性。而氯氮平則不為Pgp所轉運，腦內濃度不受Pgp活性的影響，這可能成為氯氮平治療難治性患者更有效的一種合理解釋。應該考慮到，在某些TRS患者中存在血藥濃度與腦內藥物濃度不對應的可能性。因此，嘗試增加抗精神病藥物腦內濃度的輔助治療可能對難治性患者有益。

　　2 ．社會心理學因素

　　患者治療依從性差，負性生活事件發生率高、社會支持不足，病前社會功能和自主性差、敵意，與生活所在地的文化背景不同，工作、生活壓力等構成了常見的社會心理因素(Cas pi,2007)。研究發現，在高情感表達家庭、缺乏照顧或支持的家庭或較高應激程度的家庭中，精神分裂癥患者預后不良。

　　3 ．疾病自身因素

　　Kraepelin描述的早發性癡呆顯然屬于難治范圍。Keefe等(1990)強調起病早，存在多種功能的嚴重衰退，對抗精神病藥物反應不良，伴有腦結構異常，在一級親屬中有精神分裂癥譜系障礙傾向，并有較多的陰性癥狀的亞型，慢性進行性病程的核心型精神分裂預癥后較差。單純型，殘留型和伴發強迫癥狀和疑病癥狀的精神分裂癥患者往往治療反應不良。而且，精神分裂癥患者常共患物質濫用、人格障礙、抑郁障礙、驚恐障礙等疾病，從而使治療復雜化，增加治療的難度。有證據表明，共患人格障礙、強迫癥狀、物質濫用等常導致疾病難治。

　　4 ．其它相關因素

　　醫生方面：①初次發病診斷錯誤。②未能早期發現、早期治療，或者首次發病未得到充分的治療。③藥物使用不當：如用量過低未能達到治療所需水平；或劑量過高，副反應過大導致患者無法耐受；或用藥時間不充分，影響治療效果。

　　患者方面：①自知力缺乏或不依從治療。②發病年齡小。③發病到開始治療的時間間隔長（治療延誤）。④陰性癥狀突出。⑤發病隱匿。⑥合并軀體疾病。

　　三、難治性精神分裂癥的治療策略

　　對TRS患者，在開始考慮其治療方案時，應首先遵循以下幾個原則：

　　①診斷的復核。

　　重新復習病史，進行軀體及精神檢查確定診斷是否正確、是否合并物質濫用、人格障礙、軀體疾病等。正確的診斷是保證有效治療的前提，TRS診療中易出現的錯誤是診斷不完全。Marcus等(1990)發現難治性患者中70％伴發人格障礙，Shaner(1993)報告精神分裂癥患者終身物質濫用共患率為50％；還有一部分患者伴有精神發育遲滯。重新評定必須發現可能存在的共患疾病，并盡可能提出這些共患疾病的相應治療措施。

　　②復習既往用藥史。

　　評估既往和現在的用藥時間、劑量、病人的依從性、是否存在影響療效的因素?是否需要增加藥量或延長療程或聯合用藥等。患者是否在疾病早期即已獲得了藥物治療? 以往用物是否給予了足量足療程的治療?是否有足夠的維持治療?所用藥物中是否有相對有效或副反應特別明顯者?患者是否依從及家屬是否支持治療?如有陽性家族史，患病親屬對何藥有效?既往治療是否包括了積極的心理社會干預?復習既往治療史，有助于重新制定行之有效的綜合治療措施。

　　③難治性的復核，必要時進行血藥濃度測定。

　　嚴格按照難治性精神分裂癥的標準進行復核，如果資料不全，必要時進行難治性檢驗，重新認定。在難治性精神分裂癥中，檢測血藥濃度可以明確患者服藥的依從性，以及患者是否存在藥物代謝問題。

　　④制定系統的綜合治療方案。

　　一旦明確難治性現象的存在，就應當找出難治性的原因，制定一套有序的、系統的治療方案還應當明確形成治療抵抗表現的靶癥狀群，維持一種積極的治療態度，也要考慮到是否存在有心理社會性治療方法不利的因素。制定治療方案可以參照參考國內的精神分裂癥治療指南。也可參照目前被廣泛認可的美國TMAP（2006）提出的精神分裂癥治療方案（如圖5-8-1），在這一治療方案中從第三階段治療以后即可認為是TRS推薦治療方案。

　　圖5-8-1：美國TMAP（2006）提出的精神分裂癥治療方案 

　　（Moore T.A, Pharm.D., Buchanan R.W. et al. The texas medication algorithm project antipsychotic algorithm for schizophrenia:2006 update. J Clin Phychiatry 68:11,November 2007 ）

　　（三）重新制定藥物治療方案

　　在TRS的藥物治療方面，目前最具有充分循證醫學依據的治療藥物是氯氮平，但研究證明單獨使用氯氮平治療難治性精神分裂癥的有效率也只有30~50%（Conley RR et al. 2001; Kane J et al. 1988）。一方面，氯氮平在TRS治療中具有非常重要的意義。另一方面，我們可以看到經過氯氮平足量、足療程治療的TRS患者仍有50%~70%無效。對這部分氯氮平治療無效的TRS患者，有學者稱之為“氯氮平抵抗TRS”或“超級TRS”。對這些病人來說，藥理學和非藥理學的增強治療策略仍然是當前較好的選擇。

　　Conley等指出奧氮平對難治性患者的有效率只有7―17%，即使是高劑量的奧氮平（30-60mg/day）治療方法，試驗證明也并沒有提高治療TRS患者的療效。針對TRS患者，單一用藥提高藥物劑量的效果是有限的（除氯氮平外）。

　　雖然抗精神病藥物之間聯合用藥的增效治療策略的益處仍然沒有定論（Mouaffak 2006），但臨床實踐中對TRS，尤其是氯氮平抵抗TRS的患者，多種抗精神病藥物聯合治療仍然是很普遍的（Gupta，2008）。

　　1. 對氯氮平治療的深入思考

　　氯氮平對TRS的陰性、陽性癥狀，包括興奮、沖動攻擊、自殺等暴力行為以及心理社會性退縮等方面顯示相對較好的療效。氯氮平治療難治性患者的療效，不僅優于傳統抗精神病藥，而且較其他非經典抗精神病藥為優，一旦確定為TRS后，推薦應盡早開始使用。在應用氯氮平治療時可以適當增加劑量、延長治療時間，不應拘泥于6~8周觀察時間，氯氮平治療的持續改善效果有時可延續至第6個月甚至更久。Fabrazzo等應用固定劑量氯氮平600mg／d治療32例難治性精神分裂癥患者發現，第4周有4例患者有效，第8周新增7例有效，第12周新增6例有效，第24周新增6例有效。Fitton等的試驗則發現緩解率與治療時間長短有關，氯氮平組6周緩解率為30%，10周為45%，而26周時達到54%。故有的學者建議，處理TRS時氯氮平的療程應該在6個月以上，不應輕易放棄。

　　氯氮平的臨床療效與血藥濃度水平呈線性相關，血藥濃度對療效影響顯著。多項研究表明，血藥濃度在350～420ng／ml時療效明顯。而Pakin等則認為，氯氮平血藥濃度治療閾水平為450ng/ml左右，他發現高于該水平時60%的患者在4周內顯示有效，低于改水平者僅8%的患者治療有效。該研究表明，根據血藥濃度和患者的耐受能力適當增加氯氮平用量至600-800mg/d，可能會使部分TRS的療效得到進一步改善。當然，也有想反的研究結果認為氯氮平的療效與劑量之間沒有顯著的相關性。

　　在氯氮平合并用藥方面，推薦合并使用藥物結構和機制不同的抗精神病藥物，特別是舒必利被認為是具有較好的協同效果。氯氮平合并丙戊酸鈉治療TRS短期有協同作用，但長期療效并未得到驗證。其他藥物合并增效治療均缺乏充分的證據。

　　應該注意的是，氯氮平的不良反應較多，有的如粒細胞缺乏癥則具有致命性。較常見的不良反應有流涎、便秘、視物模糊、鎮靜、乏力、體重增加、心律失常、低血壓、發熱和粒細胞升高等，而較少見的不良反應則包括強迫癥狀、抽搐、意識模糊、粒細胞缺乏等。因此，在用藥過程需進行非常嚴密的觀測。種類繁多的不良反應很大程度上限制了氯氮平的廣泛應用。

　　2. 聯合用藥治療

　　（1）兩種抗精神病藥物的聯用。

　　常用的方法是，高效價藥物與低效價藥物的聯合使用。Freudenreich O等（2002）通過對2個隨機雙盲對照試驗和6個開標簽試驗的薈萃分析，比較了合并用藥與單獨用藥的療效差別。結果發現，隨機雙盲對照研究中，氯氮平合并舒必利的BPRS療效評估半數病人好于單藥療效，而氯氮平合并氯丙嗪治療顯示與單藥治療療效無明顯差別。氯氮平合并利培酮治療的開標簽臨床試驗療效結果缺乏一致性，僅部分試驗顯示療效顯著好于單用氯氮平治療。認為，氯氮平等多受體作用藥物（multi-acting receptor targeted agents，MARTAs）與舒必利等不同機制對D2受體選擇性親和力較高的藥物聯合使用可能會提高療效。除氯氮平外MARTAs還包括奧氮平、喹硫平、左替平（zotepine）。根據藥理作用，舒必利也考慮可用氨磺必利替代，與MARTAs嘗試組合。

　　其他形式的聯用尚缺乏充分的一致性證據。

　　  過多的合并用藥可能加重藥物不良反應，甚至會增加惡性癥候群、遲發性運動障礙等嚴重不良反應的發生幾率，因此應非常慎重決策，并加以嚴密觀測。

　　（2）抗精神病藥聯合心境穩定劑治療。

　　2003年Casey等對249例精神分裂癥患者進行了雙盲對照試驗，比較奧氮平與丙戊酸鈉聯用的增效作用，結果認為抗精神病藥物合并丙戊酸鹽組，在第3天和第21天PANSS和BPRS的陽性癥狀評分均較單獨用藥組有顯著改善。但在第28天時，單用抗精神病藥物與合并用藥組比較改善情況沒有顯著差異。非典型抗精神病藥物合并丙戊酸鈉的用藥方法僅對用藥早期的陽性癥狀改善有效，但長期合并用藥的癥狀改善療效情況尚不明確。

　　而2002年Leucht S等對抗精神病藥物合并卡馬西平治療精神分裂癥的有效性相關的8個臨床試驗（共220例）進行了綜述分析。結果發現，無論陽性癥狀、陰性癥狀還是抑郁癥狀合并用藥與單獨用藥并無顯著差別。認為抗精神病藥物合并卡馬西平治療療效與單獨應用抗精神藥物治療療效方面無顯著差別。

　　2003年Leucht S等對抗精神病藥物合并碳酸鋰治療精神分裂癥的有效性相關的20篇隨即對照試驗的論文（共270例）進行了薈萃分析。結果發現，合并碳酸鋰組脫落率明顯高于單獨使用抗精神病藥物組，且兩組間療效比較無明顯差異。其中，合并碳酸鋰治療顯示僅在同時存在情感障礙的患者療效改善好于單用藥組，如果剔除這一因素，兩組間療效顯示無差異。認為合并碳酸鋰治療的方法，對不存在情感障礙癥狀的精神分裂癥患者療效方面無差異，反而會降低治療依從性。

　　（3）抗精神病藥聯用抗抑郁藥物。

　　對伴有抑郁、心境惡劣、消極行為者或有持續的陰性癥狀者可嘗試聯用抗抑郁劑治療。近年來有學者相繼報道，抗精神病藥合并抗抑郁藥物具有提高療效的作用，推測合并用藥可能對腦內多巴胺和5-羥色胺系統功能平衡發生有利影響，同時增加抗精神病藥血濃度，從而加強抗陰性癥狀的作用(Javitt et al., 1994; Heresco-Levy et al., 1998,1999, 2004; Goff et al., 1995b; Evins et al., 2002)，但其確切的藥理作用機制有待進一步研究。但有報道稱，非典型抗精神病藥物與SSRI合用時，會增加不良反應的風險。Takafumi Hori等（2006）認為奧氮平與氟伏沙明的藥物相互作用會增加嚴重不良反應的風險。因尚缺乏充分的循證醫學依據，目前還有許多學者對合并抗抑郁藥物治療TRS持否定態度。

　　（4）苯二氮卓類藥物：如阿普唑侖等聯合使用，可能使興奮、激越、焦慮等癥狀獲得暫時性緩解，但對TRS核心癥狀的治療作用尚無可信的循證醫學依據。

　　（5）其他藥物及正在臨床試驗中的新藥：

　　①自由基清除劑：有觀點認為，兒茶酚胺，尤其是去甲腎上腺素，其自氧化能產生自由基，自由基會破壞神經元，引起神經損傷并加重陰性癥狀。長期使用S1TL和S1TU能清除自由基，可能有效。

　　②甘氨酸1型轉運體阻滯劑（Glycine type 1 transporter，Gly T1）：該類藥物目前已被大量地合成出來，包括：ALX-5407/NFPS、NPTS、Org24462/Org-24598、Lunbeck制劑和R213129等。合成出的第二代Gly T1阻滯劑能夠增強NMDA功能的同時抑制谷氨酸的釋放，另一方面還能抑制多巴胺能神經系統的傳遞，可能單獨使用就能得到滿意的治療效果。這一機制的藥物已成為目前新藥研發的熱點。

　　③mGluR2/3R激動劑：Patil等（2007）用mGluR2/3R激動劑LY2140023和奧氮平的療效對比，發現該藥4周后的PANSS減分率與奧氮平無顯著差異。在安全性方面未發現體重增加、高催乳素血癥及EPS等副反應。 

　　④AMPA受體拮抗劑：Dursun和Deakin將AMPA受體拮抗劑lamotigine做為氯氮平的輔助用藥應用于難治性精神分裂癥患者，結果發現BPRS評分有明顯改善。Kremer等也報道lamotrigine 400mg/day作為輔助治療時，試驗結果表明癥狀有顯著改善。 

　　⑤α7nAchR部分激動劑：最近Sanofi-Aventis公司合成出編號為180711的α7nAchR部分激動劑。該藥能夠增加在海馬和前額葉Ach釋放的同時增強谷氨酸能神經傳遞，促進認知功能。該藥被認為可能是改善精神分裂癥認知功能和抑郁狀態非常有希望的候選藥物。

　　⑥其他藥物：目前多項研究都在探索各種藥物對難治性精神分裂癥的療效，尤其是陰性癥狀和認知功能的治療。尚在探索中的藥物包括，脫氫表雄酮(Strous et al, 2003)、丙炔苯丙胺(Jungerman et al., 1999)、加蘭他敏 (Rosse and Deutsch, 2002)、 銀杏葉提取物 (Zhang et al., 2001)、亞甲基藍 (Deutsch et al., 1997)、 納曲酮(Marchesi et al., 1995) 、司立吉林 (Bodkin et al.,1996; Gupta et al., 1999), 培高利特 (Roesch Ely et al.,2006)。但這些藥物的確切療效均尚需進一步研究，還不推薦使用。

　　（四）心理社會治療　

　　當今觀點認為，心理社會治療構成了所有精神分裂癥患者治療所需的一個基本要素，TRS的治療當然也不例外。人們逐漸認識到包括個體心理治療、家庭心理治療及社會支持的全面綜合干預對精神分裂癥患者，特別是那些病情極重患者的最大獲益具有相關性（Leroot et al. 2003）。鑒于對病情最嚴重的慢性TRS患者的關懷重點逐漸由大型公立醫院轉移到社區，包括心理社會治療在內的全面綜合干預的重要性也在逐漸增加。

　　心理社會治療主要包括病案管理和主動性社區治療、認知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）、支持性心理治療、家庭心理治療、認知糾正與康復以及精神康復等。在此只著重討論CBT。

　　目前為止已有的20余個CBT用于輔助治療精神分裂癥的隨機對照研究顯示，對患者的陽性、陰性癥狀以及抑郁癥狀群是有效的，其中一些研究表明CBT對TRS患者有效。CBT技術作為治療難治性患者的有效輔助手段其最基本的要點是促進患者自知力的恢復。Kuipe(1996)描述了一個CBT模式。治療針對三個重要目標或其中的任何一個：①減少諸如妄想和幻覺等精神病理性癥狀導致的苦惱和干擾；②增加患者對精神病理性障礙的了解，培養自我調節能力；③減少由失望、自我否定而引起的情緒障礙和悲觀、自我放棄行為的發生。David Kinon等(2000)認為，在治療TRS時CBT應當作為基礎性的治療手段。Zimmermann G.等（2005）進行的一項薈萃分析顯示，CBT可以使陽性癥狀顯著減少或減輕。大多數研究CBT在精神分裂癥療中的運用都認為需要進行大約20次的治療，每一次的治療時間可持續1個小時或更少些，由此可見CBT并不是短期的而是需要長期、連續、系統的治療過程。

　　當然，CBT并不是對每一位患者都有效，特別是那些精神病性癥狀非常嚴重的患者，如果過于偏執、回避或認知功能損傷程度不能使其參加有效的CBT治療，則不太推薦使用CBT治療方法。

　　（五）物理治療方法

　　1．聯合電抽搐（ECT）治療　

　　以往的一些研究證實，ECT與抗精神病藥聯合治療的近期療效要優于單用ECT或單用抗精神病藥物，說明在急性和亞急性狀態ECT與抗精神病藥聯用具有協同效應。Chanpattana等（2010）在對253例TRS患者進行前瞻性ECT治療的研究結果顯示，對陽性癥狀的改善優于陰性癥狀。ECT治療被推薦用于TRS的急性和亞急性狀態，尤其是緊張性癥狀的快速治療中發揮作用（Tharyan and Adams，2005）。聯合應用于伴有興奮攻擊行為及情感障礙的患者效果相對較好。ECT治療多年來已經獲得相當的改進，且改良后的mECT具有安全可靠的優點，已經將副作用降低到盡可能最小。但短期的認知功能障礙在其使用中還是相對多見的。ECT也有其局限性，其應用在很多情況下是受到限制的，并且ECT在TRS的維持治療中與藥物治療相比并未顯示出明顯的優勢。

　　目前多數觀點認為，ECT與抗精神病藥聯合治療適用于難治性精神分裂癥患者，但不宜作為一線療法，可作為第二或第三線的治療措施。有關ECT治療難治性精神分裂癥應多少次才有效，尚無一致的意見，常規治療一般6～12次為1個療程，但對難治性精神分裂癥應適當增加次數。Friedel(1986)提出電痙攣治療對于難治性精神分裂癥有明顯的療效，其顯效平均治療次數為13.6次。這一數字僅可以作為參考，目前為止尚無雙盲對照試驗結果予以支持。

　　2．聯合重復經顱磁刺激(rTMS)

　　rTMS作為另一種針對TRS患者的生物學治療形式，目前正在接受評估，這一治療已經在減輕難治性幻聽的嚴重程度方面呈現出初步的肯定結果(Hffman et al 2000)。Jerome Brunelin等（2005）報道，低頻rTMS作用于左顳皮層可以抑制皮質區，減少幻聽。這一點得到許多研究的重復。但遺憾的是，rTMS在治療陰性癥狀和幻聽以外的其他陽性癥狀及認知功能改善方面尚未獲得可以信服的研究依據。

　　（六）立體定向手術

　　立體定向手術治療難治性精神分裂癥是利用導向系統將射頻電極送入腦內與某種精神活動可能相關的部位進行毀損，中斷它們之間的聯系，平衡腦內神經遞質，達到消除或減輕精神癥狀的目的，是一種微侵襲治療的新技術。應用立體定向術治療難治性精神病目前國內外已有較多報道，許多研究者認為此項手術是治療難治性精神病的一種有效手段 (Adolphs等，2005)。但值得注意的是，國際上仍然有很多學者對此治療持反對態度，倫理學也將是該治療所面臨的強大阻力。在精神分裂癥的病因尚未闡明，真正的腦內病變部位及機制尚不清楚之前，絕大多數學者對該治療仍然持否定態度。

　　最后送附上我常在精神科醫生及學生培訓教學中說的一句話： “診斷精準后應用最少種類的藥物，結合規范的心理治療方法治療好病人，并為他們之后降低復發風險、減少藥物不良反應和經濟負擔多多考量的醫生才是最高明的精神科----鄭英君”。

　　（鄭英君 伍海珊 李樂華）

　　                          摘選自《精神分裂癥》人民衛生出版社 2012版 趙靖平主編

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