乳腺癌的靶向治療

　　什么是靶向治療？

　　所謂的分子靶向治療是指藥物進入體內會特異地選擇分子水平上的致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”，一般只對腫瘤有抑制作用，而對正常組織的副作用較小，其特點是高效、低毒，是一種理想的腫瘤治療手段。醫科院腫瘤醫院腫瘤內科樊英

　　靶向治療藥物屬于化療嗎？

　　靶向治療本質上屬于一種生物治療，不屬于化療，兩者之間存在本質的區別。傳統意義的化療藥物主要指細胞毒藥物，它們是一種具有殺傷性的化學物質，除了對腫瘤細胞具有殺傷作用外，對于許多同樣分裂旺盛的正常組織細胞也有毒性，例如：白細胞、血小板、胃腸道粘膜、毛囊等。所以化療往往會造成一些相關的副作用，例如：白細胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、脫發等。靶向治療藥物理論上只針對腫瘤細胞，對正常組織沒有作用或作用較小，所以往往不會出現化療相關的副作用。

　　臨床上應用的分子靶向治療藥物有哪幾類？

　　根據藥物的作用靶點和性質，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：①小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、埃羅替尼；②抗表皮生長因子受體的單克隆抗體，如西妥昔單抗；③抗原癌基因人類表皮生長因子受體2的單克隆抗體，如曲妥珠單抗；④抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，如貝伐株單抗；⑤哺乳動物雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑，依維莫司；⑥抗CD20的單克隆抗體，如利妥昔單抗等。

　　HER-2是什么？如何檢測和解讀？

　　HER-2（C-erbB2）的中文名稱是人表皮生長因子受體-2，目前用于檢測HER-2的主要方法有免疫組織化學法（IHC）和熒光免疫雜交法（FISH），兩者各有優缺點。IHC法用特異的抗體檢測HER-2蛋白，而FISH法檢測的是HER-2基因的擴增。IHC檢測簡便、普及、價格便宜，但是結果受標本、試劑、技術的影響較大，有時容易出現假性的結果。FISH法復雜、昂貴、很多醫院無法開展，但是結果更準確、客觀。一般情況下，所有乳腺癌的標本均進行IHC法檢測HER-2，結果分為-、+、++、+++等幾種情況，－和+通常定義為HER-2陰性，+++定義為HER-2陽性（過表達），而對于++，HER-2可能為陰性，也可能為陽性，需要用FISH法進一步核實。而FISH法的結果可以量化，分為無擴增和擴增，無擴增患者定義為HER-2陰性，擴增患者定義為HER-2陽性。

　　HER-2陽性有什么意義？

　　HER-2陽性是一種不好的指標，提示乳腺癌復發轉移的風險增高或者對一些治療的效果不好，這類患者手術后一般要給予輔助化療，而化療聯合曲妥珠單抗等抗HER-2藥物治療則可以進一步提高療效。

　　為什么需要重復檢測HER-2？

　　HER-2的檢測結果受很多因素的影響，如標本固定、取材等。另外，由于各個醫療機構的檢測水平存在一定差異，也可能導致結果不一致。再者，即使同一個患者，不同部位的的腫瘤標本檢測出的HER-2可能也有差異，尤其當腫瘤發生轉移時，其HER-2結果可能會發生改變，得到和原發腫瘤不同的檢測結果。因此，很多情況下重復檢測HER-2是很必要的，可能給患者帶來新的治療機會和生存機會。

　　哪些患者需要接受曲妥珠單抗（赫賽汀）的治療？

　　HER-2陽性的乳腺癌患者可能需要接受曲妥珠單抗治療。HER-2陽性包括HER-2過度表達或者擴增，即IHC法檢測HER-2 +++，或者FISH法檢測HER-2基因擴增。乳腺癌中約有25%的患者為HER-2陽性，這些患者主要在兩種情況下需要接受曲妥珠單抗治療：其一就是在根治性手術以后，和化療同時或者化療結束后開始使用，屬于術后輔助治療，目的是為了預防腫瘤復發；其二就是在腫瘤復發轉移之后使用，一般也是聯合化療或者內分泌治療，目的是為了控制腫瘤發展，減少腫瘤對生命的威脅，延長患者的生存期。

　　曲妥珠單抗（赫賽汀）的療效如何？

　　曲妥珠單抗的療效與HER-2的狀態密切相關，HER-2陽性患者的療效明顯優于陰性患者。因此目前不推薦HER-2陰性患者接受曲妥珠單抗治療。對于HER-2陽性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗的使用能夠顯著提高治療效果。當然，曲妥珠單抗單藥使用的有效率偏低，低于20%，但是聯合化療或者內分泌治療，有效率往往超過50%。對于尚未復發或轉移的早期患者，術后使用曲妥珠單抗1年，可以顯著減少50%左右的復發風險。

　　.曲妥珠單抗（赫賽汀）的副作用有哪些？

　　曲妥珠單抗不同于化療，其副作用較輕。大約40%的患者在第一次使用時會出現類似感冒的癥狀，例如：發熱、寒戰，一般程度較輕，多數可以自行緩解，尤其首次使用，需要密切觀察。一旦出現藥物過敏，將來不再建議再次使用曲妥珠單抗。

　　曲妥珠單抗對心臟有一定的影響，發生率2%～5%，多數僅僅表現在檢測指標的異常，而患者本身沒有癥狀。一般建議用藥前，以及用藥過程中每3～4個月，均需要進行心功能狀況評估，輕度的心臟毒性往往停藥后可以自行緩解，不需要特殊處理，多數不影響將來繼續使用曲妥珠單抗。有癥狀的心臟毒性很少見，但一旦發生，不建議將來再次使用曲妥珠單抗。

　　如何使用曲妥珠單抗（赫賽汀）？

　　曲妥珠單抗采用靜脈輸液的方式給藥，劑量需要根據患者的體重計算。目前推薦的標準方案是：初始4mg/kg靜脈注射，隨后每周2mg/kg靜脈注射，每周一次。還有一種3周給藥方案，其療效等同于每周一次給藥，但患者輸液次數減少，更為便捷，其具體給藥方案是：初始8mg/kg靜脈注射，隨后每3周6mg/kg靜脈注射，每3周一次。

　　目前中國能買到的曲妥珠單抗是每支440mg的凍干粉針劑加含有特殊防腐成分的滅菌注射用水20ml。用曲妥珠單抗包裝配送的無菌注射用水配置的溶液在2～8℃下可保存28天，并可多次抽取，供多次使用，避免浪費。

　　一旦使用上曲妥珠單抗（赫賽汀），是否就不能夠停止使用？

　　一般在兩種情況下使用曲妥珠單抗，推薦的使用時間也各不相同。對于早期乳腺癌術后患者，使用曲妥珠單抗預防復發，目前推薦的治療時間是1年。對于已經轉移的患者使用曲妥珠單抗，原則上沒有治療時間的限制，只要疾病被控制住，而曲妥珠單抗也沒有明顯副作用，就可以連續長期使用。即使在曲妥珠單抗治療期間出現腫瘤情況進展，目前認為還可以繼續使用曲妥珠單抗，只要更改聯合的化療或內分泌治療方案即可。

　　是否還有其他抗HER-2的靶向治療藥物？

　　抗HER-2的藥物主要包括兩類，一類是抗體類藥物，主要包括曲妥珠單抗；另一類是小分子化合物，其代表藥物是拉帕替尼（Lapatinib）。此外還有其他多種抗HER-2的靶向治療藥物，已經顯示出較好的治療效果，可能在不久的將來能夠上市。其中主要包括抗體類藥物T-DM1，和小分子化合物Neratinib（HKI-272）、Afatinib（BIBW2992）等。

　　拉帕替尼的副作用有哪些？

　　拉帕替尼為口服藥物，其副作用較輕，主要表現為皮疹、腹瀉和輕度的肝臟功能受損。極個別的患者會出現心臟的毒性，但發生率和嚴重程度均比曲妥珠單抗（赫賽汀）的心臟毒性低，而且停用拉帕替尼后心臟功能往往能夠自行恢復到正常。

　　還有哪些靶向治療藥物可以用于治療乳腺癌？

　　除了抗HER-2的靶向藥物外，還有很多其他作用靶點的藥物可以用于治療乳腺癌。其中主要包括貝伐珠單抗（商品名：阿瓦斯丁/安維汀）、依維莫司等，其中多數處于臨床研究階段，還沒有廣泛應用，目前只有貝伐株單抗和依維莫司已經被部分國家批準用于治療乳腺癌。

　　貝伐珠單抗的作用原理是什么？

　　貝伐珠單抗屬于抗血管生成藥物，也屬于腫瘤靶向治療藥物的一大類。它主要通過抑制腫瘤血管生成，干預腫瘤營養供應，達到“餓死”腫瘤的目的。腫瘤生長到一定大小，就會生成很多小血管，為腫瘤的生長提供更多的營養和氧，因此，控制腫瘤新生血管生成，理論上可以達到控制腫瘤生長和轉移的能力。貝伐珠單抗是抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，而血管內皮生長因子正是血管生成的關鍵促進因子。

　　貝伐珠單抗的療效如何？

　　貝伐珠單抗治療乳腺癌表現出一定的療效。其中單藥治療乳腺癌的療效有限，有效率5%～10%，但是聯合化療或者其他靶向治療，可能會進一步提高的療效。目前較常見的聯合藥物包括紫杉醇、長春瑞濱等化療藥物和曲妥珠單抗等靶向藥物。

　　貝伐珠單抗有哪些副作用？

　　貝伐珠單抗的副作用主要為高血壓、蛋白尿、出血性疾病和血栓形成等，需要在使用過程中密切關注，尤其對于有相關病史的患者更需要慎重使用。

　　221.是否所有乳腺癌均可以使用靶向治療？

　　靶向治療的作用機理是瞄準靶標以后實施打擊，因此只有存在相應的靶標的乳腺癌，才會對相應的靶向治療有效。正是由于靶向治療更強的靶向選擇性，使得靶向治療更需要個體化使用，只有選擇好合適的患者，采用合適的靶向治療藥物，才可能達到靶向治療高效、低毒的治療效果。因此，靶向藥物并非對所有乳腺癌均有效，千萬不要盲目使用靶向藥物，否則會延誤治療時間，也浪費治療費用。