乳腺癌領域是新藥開發的重點瘤種，每年均有大批新藥進入臨床研究或者上市。隨著中國乳腺癌研究水平的提高，以及日益擴增的市場份額，越來越多的乳腺癌治療藥物選擇在中國開展臨床研究，甚至從I期臨床研究就進入中國。更為可喜的是，在乳腺癌治療領域，也出現了一批由我國學者研發的I類新藥，不僅有望給我國患者帶來臨床獲益，也顯示了我國醫學水平的整體提高。下面簡單介紹一些當前正在我國開展的治療乳腺癌的主要新藥，及其相關的臨床研究項目，其中主要為靶向治療藥物，也包括了化療藥物和內分泌藥物。醫科院腫瘤醫院腫瘤內科馬飛

　　1.        Afatinib （BIBW2992）

　　BIBW 2992是一種新型靶向雙靶點、不可逆的EGFR/HER-2酪氨酸激酶抑制劑，由勃林格殷格翰公司研發。Ⅱ期臨床研究初步顯示了BIBW 2992在EGFR突變的非小細胞肺癌和HER-2陽性乳腺癌中的臨床活性，在既往對曲妥珠單抗治療無效的HER-2過表達的轉移性乳腺癌患者中亦顯示出臨床療效。而同類產品拉帕替尼，則屬于一種EGFR/HER-2的雙靶點、可逆性抑制劑，目前作為HER-2陽性轉移性乳腺癌的二線靶向治療藥物已經上市，聯合化療用于曲妥珠單抗治療后進展的HER-2陽性轉移性乳腺癌。BIBW 2992作為不可逆的EGFR/HER-2酪氨酸激酶抑制劑，可能在克服曲妥珠單抗耐藥性方面更具優勢。目前我院正在開展國際多中心III期臨床研究，用以評估BIBW 2992聯合化療在曲妥珠單抗治療失敗后的轉移性HER-2過表達乳腺癌中的療效。

　　2.        Neratinib（HKI272）

　　HKI272屬于不可逆的EGFR/HER-2酪氨酸激酶抑制劑，由輝瑞公司研發。前期已經在我院完成了I期和II期臨床研究，初步證實了HKI272對HER-2陽性乳腺癌顯著的臨床療效和可控制的不良反應，單藥的有效率達到26-64%，聯合用藥的有效率甚至高達80%，而且對于曲妥珠單抗治療后失敗的乳腺癌患者，也顯示出顯著的療效。目前我院正在開展HKI272的國際多中心III期臨床研究，聯合紫杉醇一線治療HER-2陽性局部復發或轉移性乳腺癌。

　　3.        依維莫司

　　依維莫司是一種多功能哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，而mTOR 屬于細胞內絲氨酸/蘇氨酸激酶，是細胞內中樞調控器，可感知細胞內生長因子和營養能量信號的變化。mTOR是諸多信號通路的關鍵性下游信號分子，涉及到ER、EGFR、HER-2等腫瘤關鍵信號通路。理論上，mTOR作為HER-2信號通路的下游分子，對其抑制就可以克服mTOR上游基因異常（例如：PI3K突變、PTEN缺失等）導致的抗HER-2治療耐藥，也可以增強抗HER-2治療的療效。實際上在前期臨床研究中也已經證實，依維莫司聯合曲妥珠單抗可以增強療效、克服耐藥。該藥由諾華公司研發，口服劑型，目前在我院開展兩項III期臨床研究，一項是“依維莫司聯合曲妥珠單抗和紫杉醇一線治療HER-2陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌”，另一項是“依維莫司聯合曲妥珠單抗和長春瑞濱二、三線治療HER-2陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌”。

　　4.        西帕替尼

　　西帕替尼是小分子多靶點、4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1/EGFR）和人表皮因子受體2（ErbB2/HER-2）。其作用機制與拉帕替尼類似，由江蘇豪森藥業自主研制的原創抗腫瘤新藥。初步臨床前藥效研究發現托西酸西帕替尼對多種高表達EGFR、HER-2的人腫瘤細胞系及人腫瘤裸小鼠移植模型有明顯療效；而臨床前毒理學研究結果更充分顯示它具有比拉帕替尼更小的肝臟毒性和皮膚毒性，耐受性良好。而國外同類產品拉帕替尼已經于2007年3月13日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，聯合卡培他濱用于治療HER-2過表達的晚期或轉移性乳腺癌。目前西帕替尼在我院開展Ia期臨床研究，主要用以研究該藥在晚期乳腺癌治療中的耐受性和藥代動力學特征。

　　5.        阿帕替尼

　　阿帕替尼的化學名為甲磺酸N-[4-(氰基環戊基) 苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基] (3-吡啶)}甲酰胺，屬于小分子VEGFR抑制劑，主要抑制VEGFR2的活性，對于VEGFR1和RET也有一定的抑制作用。該藥由江蘇恒瑞醫藥公司研發，目前在我院開展II期臨床，用以評估阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌的有效性和安全性。而三陰性乳腺癌作為一種特殊的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的10%~20%，其臨床病程呈侵襲性，預后往往差于其它乳腺癌亞型。三陰性乳腺癌對于內分泌治療和抗HER-2治療的療效欠佳，目前認為抗血管生成治療可能對于該類腫瘤有效。

　　6.        曲妥珠單抗

　　曲妥珠單抗是全球第一個以HER-2為靶點的靶向治療藥物，1998年已經被美國FDA批準上市，目前曲妥珠單抗主要用于HER-2陽性晚期乳腺癌和早期乳腺癌的治療。同時，對于曲妥珠單抗治療后進展的患者，許多研究也已經證實，繼續使用曲妥珠單抗能進一步給患者帶來臨床獲益。因此，我院目前正在開展一項全國多中心、單組、開放性IV期臨床研究，針對曲妥珠單抗（新）輔助治療后復發的HER-2陽性轉移性乳腺癌，評價繼續使用曲妥珠單抗聯合紫杉烷藥物一線治療的療效和安全性。

　　7.        埃坡霉素B

　　埃博霉素B（Epothilone B）是一類新型微管穩定劑，具有促進GTP依賴性微管蛋白聚合形成微管的作用，并且對微管具有穩定作用；而通過穩定微管組裝過程抑制微管的解聚，導致微管束的排列異常，形成星狀體，進而抑制了細胞形成正常的有絲分裂紡綞體，從而阻制腫瘤細胞的生長，甚至誘導其死亡。該藥由海正藥業研發，結構上類似于諾華公司研發的埃博霉素 B （EPO906），而EPO906目前已經進入II期臨床研究。同類產品埃博霉素D于2007年被美國FDA批準上市，可作為單一用藥或與卡培他濱聯用治療局部復發或轉移性乳腺癌。目前我院正在開展埃博霉素B的I期臨床研究，主要評價其耐受性和藥代動力學特征，也初步觀察其抗腫瘤活性。

　　8.        阿可拉定

　　阿可拉定屬于選擇性雌激素受體調節劑，由|奧基醫藥公司研發，系從藥材淫羊藿中提取得到的單一有效成分，化學名為3,5,7-三羥基-2-(4-羥甲基苯基)-8-(3-甲基丁烯基-2)-1,2-苯并吡喃酮-4，可特異性結合ER-α36受體。目前已知的雌激素受體可分為α和β兩種亞型，其中ER-α36為一新的ER-α的同源異構體，分子量為36kDa。ER-α36主要分布在細胞膜上和細胞漿中，少量分布于細胞核中，可通過非經典的雌激素膜信號傳導通路并經過MAPK/ERK信號傳遞途徑刺激細胞分裂。ER-α36有別于是ER-α（ER-α66）。抗雌激素藥物他莫昔芬對ER-α36高表達的乳腺癌病人治療效果較差。而阿可拉定是迄今發現的首個ERα-36受體高特異性調節劑，對于他莫西芬耐藥乳腺癌細胞也能顯示出顯著的抑瘤活性，可能成為有一新的乳腺癌內分泌治療藥物。目前我院正在開展阿可拉定的I期臨床研究，主要收治晚期乳腺癌，探索其耐受性和藥代動力學特征。