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苯巴比妥的不良反應可能與藥物理作用極為有關，如該藥用于抗癲癇時，最常見的不良反應是鎮靜作用，因為該藥本身對中樞神經系統有抑制作用，但是隨著療程持續，鎮靜作用變的越來越不明顯。所以往往可以告訴這類患者，可持續一段時間看有無改善，在劑量過高時，患者可能會產生眼球震顫、共濟失調。共濟失調最常能感覺到的是走路不穩，有時會出現嚴重的呼吸抑制，覺得出現呼吸困難。在用苯巴比妥的患者當中，大概有1%-3%的人會出現皮膚反應，比較多見的是各種皮疹，嚴重的可能會出現剝脫性皮炎或多形紅斑。但這種概率極為罕見，一萬個人會出現一個。此外也有報道使用苯巴比妥的患者可能會出現肝炎或肝功能紊亂。部分患者長期用藥物也可能會引起微妙的情感變化，會出現易怒、暴躁等，出現認知和記憶缺損，在長期用藥物時，偶有患者會出現葉酸缺乏或出現低鈣血癥，所以對于這類患者，應補充葉酸或鈣制劑，有時也會建議患者多增加戶外運動。對于苯巴比妥藥物，還有一點一定要告訴大家，長時間使用該藥時，可能會發生藥物依賴，所以停藥時容易出現停藥綜合征，停藥時一定要謹慎且極其緩慢，可能藥物的停用會持續一年的時間甚至更長。