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傷寒最嚴重的并發癥是腸穿孔，但通常發生率不高，大概在1%-4%，好發于病程的第2-3周，即患者傷寒病情緩解、體溫開始下降、癥狀開始減輕時，容易出現腸穿孔，此時傷寒的病理改變為潰瘍期。腸穿孔的主要部位位于右下腹，是傷寒較常見的病變部位，即回腸末段。出現腸穿孔時，較重要的臨床表現是突然出現右下腹疼痛，疼痛較劇烈，可以伴有大汗、呼吸急促等癥狀。1-2個小時后可以出現腹痛突然緩解，隨之出現寒戰、高熱、全腹疼痛等癥狀。查體時可以發現腹部存在壓痛、反跳痛、肌緊張，即出現腹膜炎表現，而后可以快速出現感染中毒休克表現。患者出現末梢紫紺、皮膚發花、血壓下降、尿量減少、呼吸急促、脈搏增快等表現時，通常即證實出現腸穿孔。腸穿孔的誘因通常是此時開始進食硬食物，因此通常要求傷寒患者全程無渣飲食。出現腸穿孔時，輕癥患者檢查發現腹平片膈下存在游離氣，即可以證實存在腸穿孔，輕度可以通過胃腸減壓進食對癥處理。但如果出現腹膜炎表現，通常需要外科手術協助進行處理，同時進行對癥治療，包括抗炎、抗休克等治療。