近年來隨著對肺纖維化發病機制認識的逐漸深入，出現了一些新的治療方法，本文擬按照肺纖維化發病機制中的不同環節，就該病治療的新進展加以綜述。

　　1氧代謝活性產物及炎癥介質

　　1.1　抗氧化劑　正常人體肺組織存在著氧化／抗氧化的平衡，肺泡上皮貼壁粘液含有維生素 c（ vitC）、谷胱甘肽（ gSH）、銅藍蛋白、超氧化物歧化酶（ sOD）、過氧化氫酶等抗氧化物質，可對抗吸入的或炎癥細胞釋放的氧活性物質。纖維化性肺泡炎時，氧代謝活性產物的產生大量增加，使氧化／抗氧化物質失衡，造成肺組織的氧化損傷，促進肺纖維化的發生，故此，給予抗氧化治療，對控制肺纖維化的發生具有一定作用。近10年來，一些抗氧化劑對肺纖維化的治療作用已在動物實驗和臨床試驗中進行了觀察［1，2］。 sOD、過氧化氫酶、 n－乙酰半胱氨酸及維生素 e等在動物實驗中已證實可減輕博萊霉素或石棉粉塵誘發的肺組織損傷，在臨床試驗中， gSH霧化吸入，可暫時提高病人肺組織的 gSH含量，對改善氧化／抗氧化失衡狀態有一定作用［3］。 n－乙酰半胱氨酸進入體內后脫酰基成為半胱氨酸，可以作為 gSH合成的前體，是一種較理想的抗氧化劑，但口服后，肺內 gSH升高不明顯［1］，其作用有待于進一步研究。

　　1.2　花生四烯酸代謝產物的調節　花生四烯酸環加氧酶代謝產物前列腺素 e2（ pGE2）可減少細胞因子的釋放，抑制細胞因子刺激的膠原的合成，脂加氧酶代謝產物白三烯則具有相反作用，可加重肺臟炎癥損傷，促進纖維化的發生。因此，減少白三烯的合成或對抗其作用，增加 pGE2的量，對控制肺纖維化的發展有一定作用。實驗已證實，脂加氧酶抑制劑及白三烯拮抗劑均有一定的抗纖維化作用［4］。 pGE2治療纖維化的作用，也在鼠肝纖維化實驗中得到了證實［5］。但其在肺纖維化中的作用尚有待于實驗研究和觀察。

　　1.3　抗蛋白酶　炎癥細胞釋放的蛋白酶除了直接損傷肺組織細胞外，還可產生活性蛋白片段，干擾細胞—細胞間、細胞—基質間或基質—基質間的相互作用，刺激間質細胞的增殖和活化。因此，人們在這方面做了不少研究。在動物實驗中，蛋白酶抑制劑可有效地減輕博萊霉素誘發的肺纖維化［6］。但是，一些蛋白酶也有抑制細胞因子活化的有利的一方面，所以對該類制劑的副作用也應重視。

　　2細胞因子

　　細胞因子在肺纖維化中的作用是目前研究的熱點。大量的動物實驗和臨床研究表明，肺纖維化發病過程中，促進炎癥及／或促進細胞分裂增殖的細胞因子大量產生，包括 tNF（腫瘤壞死因子）、 iL－1、 tGFβ（轉化生長因子β）、 pDGF（血小板衍生生長因子）、 mCP－1（單核細胞趨化肽1）、 iL－8、 iL－6、 iGF－1（胰島素樣生長因子1）等，它們之間及其與炎癥細胞、肺臟組織細胞之間可以相互作用、相互誘生，發生一系列復雜的反應，加重肺組織炎癥或免疫損傷，刺激纖維母細胞分裂增殖，促進細胞外基質的產生和沉積。所以對抗這些細胞因子的作用，為肺纖維化的治療開辟了一條新的途徑。另一方面，少數細胞因子（如 iNFγ）被認為是纖維化的負調節因子，故增加這些細胞因子的量亦可能對控制肺纖維化有一定作用。

　　2.1　細胞因子抗體　運用細胞因子抗體治療肺纖維化已在動物實驗上獲得了成功， giri等［7］的研究證明， tNF抗體和 tGFβ抗體均可有效地減輕博萊霉素誘發的肺纖維化。這種對某種特定致纖維化細胞因子的單克隆抗體對人體安全可靠，將是一種很有前途的治療方法。國外 tNFa的單克隆抗體已經上市，并已用于臨床試驗，這使阻斷 tNF生物學活性的治療不久將成為現實。但是由于一些細胞因子結構及結合位點的多樣性，使用單克隆抗體阻斷它們的作用目前還有很多困難。

　　2.2　細胞因子受體拮抗劑和結合蛋白　動物實驗證實， iL－1受體拮抗劑（ iL－1ra）可明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發的肺纖維化［8］，使受體拮抗劑成為對抗細胞因子作用的又一途徑。國外重組的 iL－1ra已用于一些炎癥性疾病的臨床治療試驗，但結果尚不令人滿意。另外，最近發現肺纖維化時，內皮素的表達增加，內皮素受體拮抗劑可減輕博萊霉素誘發的肺纖維化［9］。體內存在的內源性 sTNFar（可溶性 tNFa受體）可與細胞上的受體競爭結合 tNFa，從而抑制它的生物學活性，動物實驗已證實，重組的 sTNFr可以減輕博萊霉素或二氧化硅誘發的肺纖維化［10］。另外，體內一些內源性物質（如α2－巨球蛋白）可以與 tGFβ結合，從而對 tGFβ進行內源性負調節作用，這些物質潛在的臨床意義需要更多的觀察和研究。

　　2.3　抗纖維化的細胞因子　抗纖維化細胞因子 iFNγ對肺纖維化的治療作用已在實驗中得到證實， iFNγ誘導劑 polyIC和 bropirimine等可明顯減輕博萊霉素誘發的鼠肺膠原的聚集［11］，直接應用 iFNγ也顯示出一定的抗纖維化作用［12］。另外， tGFβ似乎具有內源性下調炎癥反應的能力，但是由于這種細胞因子廣泛的生物學活性，使其應用受到限制。

　　2.4　基因治療及其它　運用分子生物學技術，抑制細胞因子的基因表達，從而可達到防治纖維化的目的。在 mRNA水平用反義核酸探針抑制細胞因子的表達，這在體外實驗中已獲得成功。另一方面，阻斷促進細胞因子產生的信息的傳導也可阻斷細胞因子的作用。動物實驗已顯示鈣離子通道拮抗劑具有一定的抗纖維化作用。隨著與細胞因子相關的信息傳導機制認識的深入，一些新的藥物將有可能用于肺纖維化的治療。但是由于相似的細胞信息傳導機制的存在，使這種治療多為非特異性，所以這些試劑似乎不可能成為主要的治療藥物。

　　3炎癥和組織損

　　傷炎癥和組織損傷是肺纖維化發生的基礎，也是傳統的腎上腺皮質激素和抗炎治療的基礎。新的抗炎方法即抑制細胞粘附、減少炎癥細胞向肺組織的聚集，從而達到防治肺纖維化之目的。這種方法對肺纖維化的治療作用已在動物實驗中得到證實。抗 cD－11抗體可明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發的小鼠肺泡炎癥，抑制鼠肺膠原的沉積［13］。隨著單克隆抗體在臨床應用的增加，抗粘附分子抗體將為肺纖維化的治療提供一種新手段。

　　4免疫反應

　　免疫反應也是許多種肺纖維化疾病的重要發病機制，尤其是對于自身免疫性疾病和一些過敏性疾病引起的肺纖維化。早期應用腎上腺皮質激素和其它免疫抑制劑治療在這類疾病中往往可獲得較理想的效果。但是這些藥物往往具有明顯的毒副作用，所以選用高效低毒的免疫抑制劑將是未來治療肺纖維化的一個重要策略。目前用環孢菌素 a在動物和臨床研究中都獲得了較理想的治療效果，其確切臨床價值尚需要進一步觀察。隨著當今免疫學的迅速發展，通過一些制劑抑制某個 t細胞亞群活性，使特定的抗原脫敏，或單克隆抗體的應用，必將使特異性的免疫抑制成為可能，這些制劑當然具有腎上腺糖皮質激素和一般免疫抑制劑無可比擬的優越性。

　　5細胞外基質沉積

　　肺纖維化的最后結果表現為細胞外基質的大量合成和沉積，正常肺實質結構被結締組織所取代。細胞外基質有多種成分，肺纖維化以膠原的聚積最為顯著。因此，選擇適當的方法控制膠原的合成和聚集，使肺組織進行正常的修復，將給中、晚期肺纖維化病人帶來治療的可能。但是這種方法存在一個很難解決的問題，即怎樣特異性地阻止肺臟細胞外基質的過度沉積而不影響其它臟器膠原的合成。動物模型的研究資料表明，早期的肺泡炎癥和細胞因子的大量產生與繼發的膠原基因的過度表達存在著因果關系。因此，單單在膠原合成和沉積的環節上進行治療，往往不能完全控制纖維化的發生、發展，還必須控制促進膠原合成和沉積的原因。

　　5.1　脯氨酸同系物　脯氨酸同系物通過與脯氨酸競爭作用可干擾膠原的合成。通過動物實驗，已觀察到一些脯氨酸同系物具有抗纖維化作用，但也有明顯的毒副作用［4］，這種非特異性地抑制膠原合成的副作用，使它們的應用受到了限制。選擇一些有組織特異性的膠原合成抑制劑，減小這種毒副作用，應是未來研究的方向。另外，通過化學加工和改變給藥途徑，也可以減小其副作用，提高療效［14］。

　　5.2　前膠原末端蛋白肽　可通過負反饋調節控制膠原的合成，其人工合成的同系物也具有相似的功能［15］。但是，纖維化患者血漿中這些蛋白肽片段本身已有升高，并且從纖維化組織中分離的成纖維母細胞對這種肽的負反饋調節已不太敏感，因而，這種治療的療效尚需要進一步驗證。同時需要說明的是，并不是所有的蛋白肽對膠原的合成都表現出相似的調節作用，其中一些抑制，另一些則可能起促進作用［15］。

　　5.3　翻譯后調節　運用一些物質，如青霉胺、β－氨基丙腈等抑制膠原的交鏈，從而可阻止細胞外基質的沉積［4］。另外，松解素可能通過促進基質膠原酶的表達，使膠原降解增加，而抑制膠原的沉積［16］。還可通過干擾膠原的分泌過程來控制細胞外膠原的沉積。盡管動物實驗證實這種方法有一定的抗纖維化作用，但這些試劑的明顯的毒性作用使它們的臨床應用受到限制。

　　6其它

　　有些藥物尚無法按上述方法分類。如具有活血化瘀作用的中藥丹參、川芎嗪、通脈靈等，實驗證實它們能明顯減輕博萊霉素誘發的鼠肺纖維化。由于它們毒副作用小，長期服用安全可靠，所以是一種很有前途的治療肺纖維化的方法。但是目前其治療機制尚不清楚，臨床資料尚不多，因此，還需要更多的研究。秋水仙素可以抑制纖維母細胞的增殖，使膠原合成減少，具有明顯的抗炎和抗纖維化作用［17］。通過分子生物學技術，轉染博萊霉素耐受基因 shble，在動物實驗中已證實對博萊霉素誘發的肺纖維化具有明顯的保護作用［18］。另外，還有血管緊張素轉換酶抑制劑、牛磺酸等在動物實驗中亦表現出了一定的抗纖維化作用，其機制尚不清楚。肺移植可以作為肺纖維化終末階段，即蜂窩肺階段的唯一有效的治療方法［19］，但是由于適當的供體的缺乏和免疫排斥的副作用，使它的開展受到限制。

　　綜上所述，隨著近年來對肺纖維化發病機制研究的深入和分子生物學技術的應用，出現了一系列針對某一發病環節的新的治療方法，這些治療方法多具有特異性高、副作用小等優點，將是未來治療肺纖維化的重要手段。但是，目前這些方法多處于實驗性階段，其確切療效和臨床價值尚有待于進一步研究和觀察。