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直腸癌的化療第幾次最難受沒有確切的答案，直腸癌的化療一般通常方案都選6-8個周期，往往第一次化療可能比較嚴重，心理上患者也不會有一定的思想準備和預期，所以感覺第一次會更難受。通常的化療反應包括胃腸道的反應，如惡心、嘔吐或者腹瀉等，可能會有脫發、皮疹、全身乏力、白細胞下降，或者血小板下降等并發癥。接著進行第二次、第三次化療的時候，有一部分鉑類的藥物，還有其他藥物都有蓄積的作用。所以化療方案如果選用奧沙利鉑或者其他鉑類的藥物，化療后期的化療反應可能比前幾次會更厲害，但也是因人而異，并不一定。有的病人在思想上有了準備以后，反而覺得越化療越輕。通常在化療的時候會加減輕化療反應的藥物，包括止吐的激素類藥物，減輕化療反應的藥物應用上以后，可能每一次的化療反應都會越來越輕，需要在臨床上根據具體的情況具體分析。