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肝硬化外周血三系減少的原因，主要是肝硬化合并脾大、脾功能亢進導致血細胞破壞引起，以及與肝臟自身合成和造血有關的物質減少有關。目前已經證實血小板減少，在很大程度上和肝臟合成的促血小板生成素減少有關。肝硬化患者流經肝臟的血液阻力升高，會引起胃腸道淤血，導致門靜脈高壓癥，而脾臟血液也要流回到肝臟，所以脾臟也會出現淤血性的腫大。脾大會導致脾功能亢進，脾臟是人體破壞血細胞的場所，包括白細胞、血小板以及部分紅細胞都要在脾臟里破壞，脾功能亢進就會使得三系明顯減少。白細胞減少會增加感染的風險，血小板減少會增加出血的風險。另外，肝硬化還有可能會引起骨髓的造血功能的下降，同樣也會引起三系減少。