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先天性疾病指出生存在的疾病，部分與染色體與基因異常有關，因此橫紋肌肉瘤不能說是先天性，其病因少部分與染色體或基因異常有關，極少數先天性綜合征發生橫紋肌肉瘤的風險增高，但仍不能說橫紋肌肉瘤是先天性疾病，要看具體病例的發病情況。 橫紋肌肉瘤是由發育異常的早期肌肉細胞發展而來，有學者認為這些異常可能是由基因變異引起。目前已知某些特定的基因或染色體和橫紋肌肉瘤發病有關，比如部分胚胎性橫紋肌肉瘤存在11號染色體雜合缺失，部分腺泡狀橫紋肌肉瘤中存在染色體易位，如2、13和1、13染色體易位分別形成相應的融合基因PAX3和PAX7。 另外，有些遺傳疾病和先天綜合征，如利弗勞梅尼癌癥易感綜合征、Ⅰ型神經纖維瘤病、貝威綜合征等，與橫紋肌肉瘤的發病風險增高有關。但需要注意的是僅可解釋極少數病例，大多數橫紋肌肉瘤仍未明確病因。