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20世紀50年代，科學家從紅鏈霉素中分離發現第一個大環內酯類藥物是紅霉素。但是紅霉素味道極苦、不溶于水、易被胃酸破壞，因此為防止胃酸破壞，常制成腸溶片或酯化物口服用于臨床，使其在胃腸道容易吸收，并且產生穩定血藥濃度。但是紅霉素抗菌譜記載不良反應特別大，細菌耐藥率又特別高，因此20世紀70年代又逐漸研發第二代半合成大環內酯類，包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素等。在第一代基礎上增強對某些革蘭氏陰性菌的抗菌活性，且在藥品穩定性以及不良反應方面都有極大改善。 目前臨床應用最為廣泛是第二代大環內酯類，像阿奇霉素對肺炎支原體活性是本類藥物中最強，因此針對支原體引起感染應用特別廣泛，特別在兒童患者中。克拉霉素對革蘭陽性菌活性為大環內酯類最強，且對胃酸高度穩定，口服吸收比較完全。因此臨床用多為口服劑型，主要用于化膿性鏈球菌或者其它敏感菌引起上下呼吸道感染，與其它抗菌藥物聯合用于幽門螺桿菌的根除治療。 后因細菌對大環內酯類耐藥性日益嚴重，促使第三代大環內酯類研發，包括泰利霉素、索利霉素等。但其可致嚴重肝毒性等不良反應，因此在美國上市后短時間內又被FDA叫停，因此臨床應用并不多見。