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硬皮病的病因尚不明確，可能與遺傳、環境、細胞免疫異常、體液免疫異常等因素有關，具體如下：1、遺傳因素：硬皮病與人類白細胞Ⅱ類抗原基因有密切關系；2、感染因素：反復慢性感染可能參與硬皮病的發病過程，如人類巨細胞病毒、EB病毒等病毒感染與硬皮病發病有關；3、環境因素：長期接觸粉塵，而粉塵中含有聚氯乙烯、甲烷、二氧化硅等化學元素，可能誘發硬皮病樣病變，損傷內臟纖維；4、藥物因素：如博來霉素、紫杉醇、秋水仙堿、可卡因，可誘發系統性硬化病；5、免疫因素：B細胞和T細胞等免疫細胞及炎癥因子，導致成纖維細胞合成或分泌增多，使皮膚與內臟纖維化，從而引發硬皮病。