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子宮內膜異位癥的藥物治療

    發布時間:2016-03-31   來源:中華康網   

  子宮內膜異位癥(簡稱為內異癥)手術治療雖是首選的也是最好的治療方法,但手術常難以清除所有病灶,也不能去除肉眼看不到的病灶 ,術后復發常在所難免。因此,藥物治療仍占據重要地位。藥物治療可分為術前用藥或術后用藥。術前用藥以GnRH-a類或假絕經類藥物效果較為常用,可縮小病灶、縮小子宮、減輕盆腔粘連及充血、抑制卵巢生理性囊腫的生成,對腹腔鏡手術應該有利。然而,由于近年來人們對循征醫學認識的加深,強調治療前腹腔鏡診斷的重要性,加上腹腔鏡技術已廣泛用于臨床,往往患者在診斷明確的同時進行了腹腔鏡手術治療,所以術前藥物治療應用不多。當然,如果醫生認為內異癥診斷比較明確,而且病變范圍較廣或盆腔粘連嚴重,征求患者意見后也可以先行藥物治療3個月再行腹腔鏡手術治療。

  目前內異癥藥物治療多為術后用藥,術后用藥可減滅殘余病灶、推遲內異癥復發。主要適合于異位病灶廣泛、未能徹底切除者或肉眼所見異位病灶已被清除,但無生育要求的有疼痛癥狀者。國外發表的循證醫學資料表明,腹腔鏡保守性手術后用藥療程以6個月為宜,3個月的療程不能降低疼痛復發率。對肉眼所見異位病灶已被清除,希望近期生育者可鼓勵患者盡早懷孕。對重度內異癥有生育要求者,術后是否有必要行藥物治療仍有爭議,雖然藥物治療推遲了患者的妊娠時機,但也有報道認為積極助孕治療后妊娠機會還會增加。

  治療內異癥常用的藥物有達那唑 (Danazol),內美通或孕三烯酮(Gestrinone,三烯高諾酮),促性腺激素釋放激素類似物或激動劑 (Gonadotropin-releasing -hormone analogus ,GnRH-a),孕激素類藥物及口服避孕藥物等。

  1.達那唑  為17-a-乙炔睪酮的衍生物,因此,有一定的雄激素作用。達那唑可阻止垂體促卵泡激素和促黃體生成激素的釋放,從而抑制卵泡發育和排卵,血雌孕激素水平顯著下降,不利于異位子宮內膜的生長和發育。達那唑使用后,血雄激素水平上升,同時,因血漿性激素結合球蛋白含量下降,使游離雄激素水平明顯上升,也是其治療異位癥的重要機理之一。達那唑對子宮內膜有直接的抑制作用。長期使用達那唑后,異位子宮內膜萎縮,甚至死亡。研究還表明,達那唑能調節機體的免疫功能,抑制機體抗子宮內膜抗體的產生,停藥后利于妊娠。自月經期第1天~5天內開始服用,每次200mg,每天2次~3次,以閉經為準,可適當調整藥量,最大用量每日800mg,連服半年。常見副反應有體重增加、痤瘡、性情急躁、潮熱、食欲增加、水腫、乳房縮小、頭疼、皮膚油脂增多、陰道干澀、肌肉疼痛、血脂異常和肝功能異常等。較少見有毛發增多、關節疼痛及聲音低沉。用藥后閉經為藥物療效,但不少患者有少量淋漓出血,或發生突破性出血,加大藥量后多可改善。副反應雖較多見,但大多數不重,無需停藥。用藥期間應每月復診并檢查肝功能。對肝功輕度升高者可加服聯苯雙脂繼續用藥。偶爾有肝功過高者,宜及時停藥并給于保肝治療。停藥后2周~4周肝功能一般恢復正常。用藥期間宜采用工具避孕,發現妊娠應立即停藥。有生育要求者應于停藥后月經正式恢復后試行妊娠。

  2.內美通或孕三烯酮(三烯高諾酮) 為19去甲睪酮的衍生物,其作用機理類似達那唑,也有一定的雄激素作用。三烯高諾酮可阻止垂體促卵泡激素和促黃體生成激素的釋放,從而抑制卵泡發育和排卵,血雌孕激素水平顯著下降。三烯高諾酮使用后,血雄激素水平上升不明顯,但因血漿性激素結合球蛋白含量下降,游離雄激素水平也有所上升,可能也是治療異位癥的機理之一。對子宮內膜也有直接的抑制作用。長期使用后,異位子宮內膜萎縮,甚至死亡。自月經期第1天~5天內開始服用,每次2.5mg,每周2次,連服半年。 以閉經為準,可加大用藥量,但最大用量為每周10mg。不良反應發生率與達那唑相似,唯程度較輕,注意事項也同達那唑。

  3.GnRH-a  是目前公認的的治療內異癥最有效的藥物,規定療程為半年,是發達國家最常用的藥物,在我國臨床應用近年來明顯增多。它們與天然GnRH主要的不同之處在于,其第6位氨基酸(甘氨酸)為絲氨酸或亮氨酸或D-色氨酸取代,第10位氨基酸也發生一些變化,由此所生成的藥物分別為曲普瑞林(triptorelin),醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetede)和戈舍瑞林(goserelin)。化學結構改變后,其生物活性為天然激素的80倍-100倍。正常情況下,下丘腦分泌GnRH呈脈沖式,使用GnRH-a后,藥物持續作用于垂體,和垂體內的GnRH受體相結合,持續占用GnRH受體并移入細胞內,細胞膜GnRH受體缺乏,垂體FSH和LH節律分泌消失,從而抑制卵泡發育和排卵,血雌孕激素水平顯著下降,首次注射21天后血雌激素水平達到絕經期水平,長期使用后,異位子宮內膜萎縮,甚至死亡。自月經期第1天~5天內開始下腹部皮下注射(戈舍瑞林埋植劑,3.6mg/支)或皮下注射(醋酸亮丙瑞林,3.75mg/支)或肌肉注射(曲普瑞林,3.75mg/支),每4周一針,共用6針計6個月。每次變換注射部位。注射部位勿揉磋。用量一般無需調整。用藥后2周內可因短暫血雌激素水平上升引起一過性疼痛加重和乳房脹痛。此后副反應主要為低雌激素引起的類似更年期的癥狀,如潮熱、出汗、性情急躁、頭痛、失眠、陰道干澀、性欲改變、抑郁、乳房縮小等。雄激素作用如痤瘡、皮油增多、水腫、多毛及聲音變化等少見。曾有報道可引起皮疹,多為輕度,不影響治療。用藥后患者多從第2個月開始閉經,可有少量淋漓出血。體重增加不明顯。對血脂及肝功能一般無影響。長期用藥可引起骨鈣丟失,但不增加骨折危險性,停藥后可逐步恢復。用藥期間宜采用工具避孕,發現妊娠應立即停藥。有生育要求者應于停藥后月經正式恢復后試行妊娠。

  GnRH-a注射后患者血清E2水平常< 20pg/ml。根據內異癥治療所需要的“雌激素窗口”學說,用藥后患者血清E2水平以30pg/ml~50pg/ml 較為理想,因此,現在多主張從用藥第2~3個月即開始補充小劑量雌激素和孕激素,即所謂的“反向添加療法” (add-back therapy),如每天服倍美力(premarin) 0.3mg~0.625mg和安宮黃體酮2~5mg、或每天利維愛1.25 mg~2.5mg,即可防止骨質丟失,又減少了低雌激素的副反應,同時并不降低對內異癥的療效。用GnRH-a超過6個月時,必需行“反加治療”。配合“反加治療”可以較安全地延長GnRH-a的使用時間至1年甚至5年時間。不同GnRH-a對垂體的抑制強度有所不同,國產短效GnRH-a 阿拉瑞林效價較低,治療期間無須使用“反向添加療法”。

  由于目前使用GnRH-a的劑量可能偏大,國外已有數篇報道使用“減量治療” (draw-back therapy)即將現用GnRH-a劑量減半應用,接受“減量治療”患者的血雌激素水平恰好處于內異癥治療所需要的“窗口”內,療效同全量,低雌激素癥狀減輕,骨質丟失減少,究竟GnRH-a的劑量多少合適看來還得進一步探討。

  4.孕激素類藥物  常用藥物有炔諾酮(婦康片), 甲地孕酮(婦寧片),和安宮黃體酮等。孕激素類藥物可反饋性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,通過抑制排卵降低體內雌激素水平。此外,還可以直接作用于異位的子宮內膜,使之過度蛻膜變,進而萎縮壞死。自月經期第1天~5天內開始服用,每次劑量在5mg~10mg之間,一次頓服,以閉經為準,可適當調整藥量。安宮黃體酮有長效針劑(Depo-普維拉),每3 個月注射一針(150mg),療程一般均為半年。對病情重者可延長到9個月。炔諾酮副反應類似丹那唑,有時還有惡心、嘔吐等消化道癥狀。甲地孕酮和安宮黃體酮的雄激素副作用較輕。用藥期間應定期檢查肝功。孕激素治療期間突破性出血較多見,量很少時不必處理,量較多或持續時間較長時可加用小劑量雌激素,這樣實際上就成了假孕療法。假孕療法現已少用。

  5.復方雌孕激素類  為口服避孕藥物。新型藥物如復方地索高諾酮(媽富隆,Marvelon)等副作用較輕受到推崇,在逐步取代假孕療法。自月經期第1天~5天內開始服用,每次1片~2片,連服半年。用藥量以閉經為準調整。常見的副反應主要為惡心、嘔吐等,隨著服藥時間延長會逐漸減輕或消失。還有體重增加和肝功能損傷。對血脂代謝有不良影響。另外,因為避孕藥內的雌孕激素會刺激子宮肌瘤長大,故有肌瘤者慎用。

  6.其他藥物  近年來文獻報道用于治療內異癥的藥物還有他莫西芬 (Tamoxifen,TMX) 、米非司酮(mifepristone)、含藥物宮內節育器(LNG-IUS,曼月樂)、芳香化酶抑制劑、GnRH拮抗劑和環氧合酶-2抑制劑等,不過,均處于研究開發階段,尚未通過國家食品和藥品監督管理局(SFDA)批準。

  他莫西芬可用于痛經患者,自月經周期第1天~5天內開 始服用,每次10mg,每天2次~3次。不良反應有潮紅、惡心嘔吐及體重增加等。用藥后部分患者出現月經稀發甚至閉經,也有的患者發生月經紊亂,如頻發或淋漓不盡等。有子宮肌瘤的患者用藥后肌瘤可能迅速長大,并出現相應的癥狀。用藥期間還可能出現功能性卵巢囊腫。長期大劑量(每天用藥量超過30mg)用藥時, 可引起子宮內膜息肉,內膜增生過長甚至誘發惡變,值得注意。用藥期間還可能出現卵巢巧克力囊腫增大。

  米非司酮治療內異癥國內近年來報道明顯增多,認為閉經率高,副反應輕,控制疼痛效果滿意,但有報道認為其消除異位病灶作用較差,長期用藥時子宮內膜處于單純雌激素刺激而無孕激素拮抗狀態可能引發子宮內膜病變。用法為每天10mg~25mg,連服3個月~6個月。

  用LNG-IUS治療內異癥,患者痛經、性交痛和盆腔痛癥狀明顯改善,異位結節縮小,對中重度內異癥行腹腔鏡保守性手術后即刻放置LNG-IUS可明顯降低疼痛的復發率。還有用芳香化酶抑制劑瑞寧得(anastrozole,阿那曲唑)治療絕經后內異癥成功的個案報道。德國學者首次報道了GnRH拮抗劑cetrorelix (Cetrotide)治療內異癥。15例患者皮下注射cetrorelix,每次3 mg,每周一次,共治療8周,治療期間患者癥狀均緩解,測定血雌二醇水平波動在50 pg/ml,二次腹腔鏡檢查證實15例中9例異位病灶消退,內異癥分期由治療前平均III期降至治療后的II期。和GnRH-a相比,GnRH拮抗劑治療后不會出現血雌激素水平一過性升高的“點火效應”,作用理應更為迅速,但確切療效需要與GnRH-a比較后才能下結論。


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