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部分肝癌患者大量晚期，由于腫瘤生長部位不同，部分患者會出現嚴重疼痛，稱為癌痛。部分患者由于腫瘤生長位置比較在肝臟中心，沒有影響肝臟被膜，疼痛不明顯。侵犯肝被膜的患者，此種癌痛最有效的治療藥物是嗎啡類藥物，包括口服緩釋嗎啡，另外疼痛不明顯的階段可以服用曲馬多，另外更輕的患者可以服用非甾體抗炎藥，稱為三階梯鎮痛療法。比如腫瘤侵犯肝被膜，引起神經疼痛初期階段，可以服用非甾體抗炎藥，如雙氯芬酸鈉以及退熱栓、止痛栓貼劑緩解疼痛，達到中度癌痛的患者，可以服用弱阿片類止痛藥，如曲馬多類，曲馬多緩釋片。如果患者出現嚴重癌痛，首選各種嗎啡類制劑，包括緩釋嗎啡，還有其他強阿片類藥物，如芬太尼透皮貼，對于緩解嚴重肝癌晚期疼痛，均是最有效的治療措施。