中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院皮膚科馬天

疾病介紹 一、概況
　　尖銳濕疣(condyloma acuminatum)又稱生殖器疣(genital warts)，或性病疣(venerealwarts)，或肛門生殖器疣(anogenital warts)。本病是由人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染所致。早在15世紀歐洲爆發梅毒流行前，就有關于尖銳濕疣的描述和記載。20世紀70年代前，人們對尖銳濕疣在性病中的地位認識不足，故未把它列入性病的范疇內，70年代后，由于患尖銳濕疣患者大量增多，對HPV有了深入的研究，進一步了解了該病可通過性接觸途徑傳染，HPV與生殖道表皮腫瘤發生密切相關，人們把尖銳濕疣明確歸為性傳播疾病。目前，尖銳濕疣是流行最廣泛的性傳播疾病之一。

二、病原學
　　尖銳濕疣的病原體是人類乳頭瘤病毒(HPV)。HPV是最小的DNA病毒，病毒顆粒直徑在50―55nm，病毒顆粒的分子量為50 x 106道爾頓，是由72個殼微粒組成立體對稱的20面體。中間是含有7900個堿基對的雙鏈環狀DNA。HPV病毒能耐受干燥并可以長期保存，在甘油中和-20C時至少可存活2―5個月。用現代分子生物學技術已能把HPV鑒別出100多種亞型，不同型別的HPV在不同部位可產生不同類型的損害，如扁平疣、尋常疣、鮑溫病和尖銳濕疣等。人體是HPV唯一的自然宿主，HPV只能在人體存活，在組織細胞內進行復制，無法在體外的組織培養和細胞培養中生長，也不能在實驗動物中接種生長。HPV除引起疣狀增生外，還具有致癌性，有許多證據表明HPV感染與宮頸癌的發生有密切關聯。HPV的致癌性與型別有關。

三、致病機理
　　1．HPV感染的途徑
　　本病潛伏期為1―8個月，平均為3個月。性接觸是尖銳濕疣傳播的主要途徑，人類的三種鱗狀上皮(皮膚、黏膜、化生的)對HPV感染均敏感，感染可能是始于上皮的基底細胞，性接觸時，生殖器部位表皮的擦傷和剝脫，為病毒的接種提供了條件，當含有大量病毒顆粒的脫落表層細胞或角蛋白碎片進入到易感上皮裂隙中時，感染可能產生，脫落細胞和碎片經過正常變性和退化時，病毒隨同附近的感染的基底細胞一起又被釋放。HPV感染后，不論是無癥狀感染，還是肉眼可見的尖銳濕疣，HPV的基因組穩定在基底細胞中，增殖性病毒的DNA在細胞中合成，晚期基因表達(結構多肽)和病毒主要集中在棘細胞層中的細胞核內。棘細胞的增殖(棘層肥厚)和退化性細胞漿空泡形成(凹空細胞)認為是HPV感染的特征性病變，還可以出現細胞核退行性變(皺紋、固縮和雙核)和角蛋白增多(角化過度)。在外生性損害中，棘層肥厚和角化過度使表面擴展呈乳頭狀突起，“乳頭瘤”之名因此而起。

　　2．HPV感染的免疫反應
　　2．1細胞免疫
　　2．1．1參與局部的細胞免疫，使損害的表皮與真皮中CD3 T淋巴細胞密度增高，CD4：CD8值下降。
　　2．1．2尚有參與局部免疫應答的輔助細胞  朗格漢斯細胞(Langerhans’cell，LC)正常男女兩性生殖器不同部位表皮內LC密度相近，均勻分布，在基底細胞層和棘細胞層，胞體呈圓形或橢圓形，樹突長并長有密集的小分枝。在HPV感染表皮內LC樹突短、鈍、缺少細小分枝，排列不規則，分布不均勻，呈灶性聚集，細胞數和密度均下降。
　　角質形成細胞  正常角質形成細胞表面無HLA-DR，不表達細胞間粘附分子(1CAM-1)，在HPV感染中呈彌漫性強表達。
　　血管內皮細胞  HPV感染時真皮淺或深層血管內皮細胞HLA-DR和ICAM-l呈高表達。
　　2．1．3遲發性超敏反應樣免疫應答  可見單核細胞和巨噬細胞的浸潤。
　　2．2體液免疫
　　HPV抗體的出現是短暫的，一過性的，無中和保護作用，是疾病活動的標志，而不足以引起痊愈。

四、流行病學
　　1．國外發病情況
　　尖銳濕疣是一種世界范圍內常見的性傳播疾病，發病率僅次于淋病占第二位。近10年來美國尖銳濕疣患者增長了5倍，大多為20～29歲年齡組，實際患者數還要多得多，因為約50％的患者在私人診所就診，且尚有不少是亞臨床感染者。英國近5年來尖銳濕疣發病率由41．9／10萬上升到65．43／10萬。

　　2．國內發病情況
　　解放初期，尖銳濕疣患者很少見，1949―1954年上海8家醫院在病毒性皮膚病中僅發現161例，占皮膚病門診患者的0．08％。1954年浙江醫科大學皮膚科全年發現10例尖銳濕疣。20世紀80年代，性病重新在我國發生和流行以來，于1983年珠海首先報道了1例尖銳濕疣。近年來，本病在我國發病人數明顯增多，發病率逐年增高，據全國性病控制中心統計尖銳濕疣的發病率1987年為2．7／10萬，1993年25．4／10萬，1994年30．7／10萬，1995年30．74／10萬，1996年34．6／10萬，1997年47．15／10萬，1998年59．11／10萬，1999年73．53／10萬，12年來增長近27倍，躍居我國性傳播疾病的第二位。本病好發年齡是20-34歲，男女患者數相等，在我國南方城市比北方城市更常見。約2／3的患者是通過直接性接觸傳染，是主要的傳播途徑，約1／3的患者可通過污染物體而間接傳染，也即接觸被患者污染有病毒的日常生活用品如內褲、浴巾和浴盆等而傳染。少數新生兒感染是由于在分娩過程中，胎兒通過母親感染有HPV產道或出生后與母親密切接觸而受染。

五、臨床表現
　　1．典型的尖銳濕疣
　　本病好發于性活躍的年輕人，發病高峰年齡為20～25歲。HPV最喜人體溫暖潮濕的表皮，外生殖器部位是其最佳生存部位，性交過程中所致肉眼不能察覺的表皮剝落和裂隙為HPV的接種創造了條件，女性陰道炎和男性包皮過長者是尖銳濕疣增生的輔助因素。好發部位男性依次見于包皮、系帶、冠狀溝、龜頭、尿道口、陰莖體、肛周和陰囊等；女性依次見于大小陰唇、前庭、后聯合、陰蒂、宮頸和肛周等。偶見發生于肛門生殖器以外的部位，如腋窩、臍窩、口腔、乳房和趾間等。病損開始時為小而淡紅色丘疹，以后逐漸增大增多，表面凹凸不平，通常無特殊感覺，以后進一步增生成疣狀突起，并向外周蔓延，根據疣體形態分成二種類型，一種是無柄型，也即是丘疹型；另一種是有柄型，后者根據其形狀形象地分成乳頭型、菜花型、雞冠型和蕈樣型。疣體表面常潮濕，呈白色、或紅色、或污灰色。偶可有異物感或癢感，可因浸漬而糜爛，可因摩擦而破潰，可因感染而滲出，可因性交而出血。孕婦因激素代謝的改變，疣體可增大明顯。尖銳濕疣患者還可與梅毒、淋病或陰道炎等病并存。

　　2．巨大型尖銳濕疣
　　發生于男女兩性陰肛部位的巨大型尖銳濕疣(giant condylomata)，又稱為Buschke―Lowenstein巨大型尖銳濕疣。這些患者疣體生長過度，成為巨大型，此型與HPV6型有關，臨床外觀頗似鱗狀細胞癌，故也稱癌樣尖銳濕疣，其組織學為良性病變，但少數可惡變。一般用手術切除治療。

　　3．HPV亞臨床感染
　　臨床肉眼可見之尖銳濕疣僅為人類HPV感染冰山之一角，尚有很大部分患者處在HPV亞臨床感染(subclinical HPV infection)，用醋酸白試驗可見到醋酸白現象(acetowhitening phenomenon)和組織病理上有尖銳濕疣改變即可證實。

　　4．HPV感染與腫瘤的關系
　　生殖器部位腫瘤的發生與HPV感染關系密切，尤其是女性宮頸癌。與宮頸癌有關的是HPVl6、18。Walker觀察350例女性外陰尖銳濕疣患者，發現50％有宮頸HPV感染，其中30％為單純HPV感染，20％為HPV感染和宮頸上皮內瘤(CIN)，說明HPV感染和CIN有密切的關系。另外，有報道在40％―95％CIN患者中和在80％―90％宮頸癌患者中找到HPV-DNA，多為HPV16、18，說明宮頸HPV感染可增加CIN和宮頸癌的危險性。

　　5．復發
　　少數患者尖銳濕疣皮損會多次復發，其原因可能是：
　　●原發損害治療不徹底，如激光燒灼過淺；
　　●原發損害周圍亞臨床感染蔓延；
　　●原發損害附近及陰肛部位的HPV潛伏感染；
　　●部分患者尿道內(60％)或陰囊(22％)是HPV貯存庫，是外陰HPV的散布源；
　　●性伴尚處在潛伏帶HPV狀態，再次回復感染；
　　●患者局部免疫狀態低下；
　　●再次感染；
　　●未去除不良因素，如男性包皮過長，女性陰道炎或宮頸炎。

六、實驗室檢查
　　1．醋酸白試驗
　　用5％醋酸溶液涂抹于可疑之處，待3―5分鐘后觀察，如被檢查局部的皮膚或黏膜變白，即為陽性，可有助于尖銳濕疣的診斷。如配合用陰道鏡(或放大鏡)觀察效果更好。應該指出的是該試驗會有假附性出現，區別在于醋酸白陽性的發白是均勻一致，邊緣略隆起，邊界清楚的變白區；而假陽性則是不均勻的邊界模糊的變白，后者多見于非特異性外陰炎或包皮龜頭炎等。醋酸白陽性不是特異性診斷指標，應結合臨床綜合分析。

　　2．宮頸細胞學涂片
　　宮頸上皮細胞涂片見凹空細胞，可能與HPV感染有關。

　　3．組織病理
　　典型的表現為角化不全，棘層肥厚，釘突延長，假性上皮瘤樣增生，棘細胞層有凹空細胞，表現為核大小不一，核深染和固縮，核周圍胞漿空泡化，真皮水腫，血管擴張和炎性細胞浸潤。電鏡下見棘細胞核內有數十個染色質間顆粒，呈晶格樣排列的結構是HPV感染特征性的表現，偶見HPV顆粒。

　　4．免疫組化檢測
　　用有過氧化物酶標記的抗體檢測HPV抗原，陽性率在40％―60％。

　　5．HPV-DNA分子生物學檢測
　　有DNA探針原位雜交法、DNA印跡法和聚合酶鏈反應(PCR)，這些方法敏感性高，尚可鑒別HPV-DNA型別。

七、診斷
　　1．診斷要點
　　1.1病史
　　有非婚性接觸史、配偶感染史或間接感染史(如接觸患者用過的帶病毒的用品等)；
　　1．2臨床表現
　　有典型的臨床表現，呈丘疹型、乳頭型或菜花狀增生的疣體；
　　1．3實驗室檢查
　　醋酸白試驗陽性或組織病理上有典型的表現，有條件者可做分子生物學檢測。

　　2．鑒別診斷
　　尖銳濕疣應該與下列一些生殖器部位增生性的表現鑒別。
　　2．1絨毛狀小陰唇
　　又稱假性濕疣，是指女性雙側小陰唇內側和尿道口周圍黏膜成群的魚子狀的丘疹或如絨毛狀指狀突起，濕潤而呈黏膜色，無任何癥狀，醋酸白試驗陰性。絨毛狀小陰唇不是病變，而是一種正常的變異，多見于已婚女性。
　　2．2陰莖珍珠狀丘疹
　　發生于成年男性冠狀溝邊緣的成行排列的圓錐型丘疹，丘疹直徑為1-3mm大小，淡紅或淡黃，發亮，部分可成多行排列，無任何癥狀，不會增大，不影響性功能，醋酸白試驗陰性，是一種正常的變異。
　　2．3扁平濕疣
　　扁平濕疣是二期梅毒的特征性的表現，主要是發生于男女兩性肛門生殖器部位成群的扁平丘疹、濕潤，部分可破潰，富含梅毒螺旋體，作暗視野顯微鏡檢查、RPR試驗及TPHA試驗即可證實為梅毒。
　　2．4鮑溫樣丘疹病
　　比較少見，發生于男女兩性外陰部位的成群扁平丘疹，呈褐色，臨床為良性病變，組織病理呈原位癌的表現。
　　2．5皮脂腺異位癥
　　發生于男女兩性外生殖部位淡黃色的小丘疹，見于皮下，不會增大。

八、治療
　　1.治療原則
　　以去除疣體為主要目的，但采用一般去除疣體的療法，仍有20%-30%的患者復發。同時應對其性伴進行檢查及治療。患者治療和隨訪期間應避免性行為。任何外用藥物治療都可能發生皮膚黏膜反應，包括痛癢、灼熱、糜爛以及疼痛。

　　2.治療方案
　　2.1患者自己用藥
　　男女兩性外生殖器部位可見的中等以下大小的疣體（單個疣體直徑5mm，疣體團塊直徑10mm，疣體數目15個），一般可由患者自己外用藥物治療。
　　推薦方案
　　0．5%鬼臼毒素（足葉草毒素）酊（或0。15%鬼臼毒素霜），每日外用2次，連續3日，隨后停藥4日，7日為1個療程。如有必要，可重復治療達4個療程。
　　替代方案
　　5%咪喹莫特（imiquimod）霜，用手指涂藥于疣體上，隔日1次晚間用藥，1周3次，用藥10小時后，以肥皂和水清洗用藥部位，最長可用至16周。
　　0.5％鬼臼毒素(足葉草毒素)酌 (或0.15％鬼臼毒素霜)適用于治療直徑≤10mm的生殖器疣，臨床治愈率可達90％左右。用藥疣體總面積不應超過10cm2，口用藥總量不應超過0.5ml。用藥后應待局部藥物白然于燥。副作用以局部刺激作用為主，可有瘙癢、灼痛、紅腫、糜爛及壞死。另外，此藥有致畸作用，孕婦忌用。
　　5％咪喹莫特霜治療尖銳濕疣，疣體的清除率平均為56％。該療法的優點為復發率低，約為13％。出現紅斑不是停藥指征，出現糜爛或破損需要停藥并復診，由醫生處理創畫及決定是否繼續用藥。副作用以局部刺激作用為主，可有瘙癢、灼痛、紅斑、糜爛。妊娠期咪喹莫特的安全性尚未確立，孕婦忌用。
　　2.2醫院內應用方案
　　推薦方案
　　CO2激光治療。或   液氮冷凍治療。或   高頻電治療。或   微波治療。
　　替代方案
　　80％一90％三氯醋酸或二氯醋酸，疣損害上涂少量藥液，待其干燥。此時見表面形成―層白霜。在治療時應注意保護周圍的正常皮膚和黏膜，如果外用藥液量過剩，可敷上滑石粉，或碳酸氫鈉(蘇打粉)或液體皂以中和過量的、未反應的酸。如有必要，隔1―2周重復1次，最多6次。或
　　復方硝酸溶液，刷涂藥棒將藥液涂于疣體的表面及根部，至疣體變成灰白色或淡黃色為止，如未愈，3-5日后可再次治療。或
　　外科手術切除。
　　CO2激光和高頻電治療適用于不同大小及各部位疣體的治療，液氮冷凍刮適用于較多的體表部位，但禁用于腔道內疣，以免發生陰道直腸瘺等。缺點是復發率高，疼痛明顯，皮膚組織疏松部位治療后可致明顯水腫。
　　80％～90％三氯醋酸或二氯醋酸和復方硝酸溶液(硝酸、醋酸、萆酸、乳酸與硝酸銅的復合制劑)不能用于角化過度或較大的、多發性以及畫穆{較大的疣體。不良反應為局部刺激、紅腫、糜爛等。
　　外科手術切除適用于人體積尖銳濕疣的治療，對莼物或CO2激光的療效欠佳且短期內反復發作的疣體也心考慮外科手術6除。
　　此外，以往在臨床使用的10％一25％足葉草脂安息香酊，可因藥物吸收而發生系統性副作用，長期應用有潛在致癌性。有鑒于此，已不推薦該藥在臨床使用。干擾素具有廣譜抗病毒和免疫調節作用，因對共療效尚缺乏確切的評價，且系統性治療的費用較高，一般不推薦常規應用。有報道干擾素用于疣體基底部注射，每周3次，共4―12周，有一定療效。
　　2.3治療方法選擇  
　　(1)男女兩性外生殖器部位可見的中等以下大小的疣體(單個疣體直徑<5mm，疣體團塊直徑<10mm，疣體數目<15個)，一般外用藥物治療。
　　(2)男性的尿道內和肛周，女性的前庭、尿道口、陰道壁和子宮頸口的疣體，或男女兩性的疣體大小和數量均超過上述標準者,建議用藥物治療.
　　(3)對于物理療法治療后，體表尚有少量疣體殘存時，可再用外用藥物治療。
　　(4)無論是藥物治療或物理治療，必須作醋酸白試驗，盡量清除疣體損害，以減少復發。

　　3.隨訪
　　尖銳濕疣治療后的最初3個月，應囑咐患者每2周隨診1次，如有特殊情況(如發現有新發皮損或創面出血等)應隨時就診，以便及時得到恰當的臨床處理。同時應告知患者注意皮損好發部位，仔細觀察有無復發，復發多在最初的3個月。3個月后，可根據患者的具體情況，適當延長隨訪間隔期，直至未次治療后6個月。

　　4.判愈與預后
　　尖銳濕疣的判愈標準為治療后疣體消失，目前多數學者認為，治療后6個月無復發者，則復發機會減少。尖銳濕疣的預后一般良好，雖然治療后復發率較高，但通過正確處理最終可達臨床治愈。

　　5.性伴的處理
　　患者的所有性伴都應接受檢查和隨訪，同時提供有效的咨詢服務。男性尖銳濕疣患者的女性性伴可作子宮頸細胞學篩查。

　　6.特殊情況的處理
　　6.1妊娠期感染  
　　妊娠期忌用咪喹莫特和鬼臼毒素。由于妊娠期疣體易于增生，脆性增加，孕婦的尖銳濕疣在妊娠早期應盡早采用物理或手術治療。雖然需要告知患尖銳濕疣的孕婦，HPV 6型和1l型可引起嬰幼兒的呼吸道乳頭瘤病，患尖銳濕疣的婦女所生新生兒有發生該病的危險性，但如無其他原因，沒有足夠的理由并不應草率地建議患尖銳濕疣的孕婦終止妊娠，人工流產可增加患盆腔炎性疾病和HPV上行感染的危險性。患尖銳濕疣的孕婦，在胎
　　6.2頻繁復發的病例  
　　少數患者尖銳濕疣皮損會多次復發，其原因可能是：①原發損害治療不徹底，如激光燒灼過淺。②原發損害周圍亞臨床感染蔓延。③原發損害附近及陰肛部位的HPV潛伏感染。④部分患者尿道內（60%）或陰囊（22%）是HPV貯存庫，是外陰HPV的散布源。⑤已與感染的性伴再次接觸，造成再感染。⑥患者免疫狀態低下，如HIV感染、糖尿病、妊娠或器官移植者。⑦未去除不良因素，如男性包皮過長、女性陰道炎或子宮頸炎。對于尖銳濕疣頻繁復發的患者，目前尚感無明確有效的療法。使用激光治療時應注意及早發現亞臨床感染，治療范圍超過皮損2mm，深度達真皮淺層。去除可能的病因，如同時存在的其他感染。在廣泛、徹底去除疣體后，使用一些可調節機體免疫狀態的藥物，如干擾素、白介素2、胸腺肽等，但這些藥物的預防復發的效果尚未確定。

九、預防
　　(1)尖銳濕疣患者應及時就醫，避免性接觸，若有性接觸時使用安全套，防止傳染給性伴。
　　(2)夫妻雙方避免婚外性接觸是預防本病的最好方法，注意個人衛生，盡量不使用公用的馬桶、浴盆和毛巾等用品，注意清洗和消毒也是預防本病的重要方法。
　　(3)孕婦的尖銳濕疣在妊娠早期應盡早采用50％三氯醋酸液外用、激光、冷凍或手術治療，在臨近分娩仍有皮損而阻塞產道或易導致出血者，要避免自然產道分娩，應做剖腹產，還可能防止新生咽喉乳頭瘤的發生。