十二指腸潰瘍的致病因素比較復雜，在過去20余年的時間里，十二指腸潰瘍被認為是一種多因素所致的疾病。或多種有害對黏膜的破壞超過其抵御損傷和修復的能力。直到近期，十二指腸潰瘍仍被認為是一種終生疾病。不過近來這種認為多種生物和環境因素僅對易感者發生有害作用的看法已逐漸被以下認識所取代。
　　1.遺傳基因 遺傳因素對本病的易感性起到較重要的作用，其主要依據是：①患者家族的高發病率；②遺傳基因標志（血型及血型分泌物質、HLA抗原、高胃蛋白酶原）的相關性。十二指腸潰瘍患者的同胞中十二指腸潰瘍發病率比一般人群高2.6倍；更值得注意的是十二指腸潰瘍在單合子雙胎同胞發病的一致性為50％，在雙合子雙胎同胞發病的一致性也增高。
　　（1）十二指腸潰瘍與血型的關系：1953年Aird等發現O型血者發生十二指腸潰瘍的可能比其他血型者高35％左右；O型血者在十二指腸潰瘍患者中占56.5％，在對照人群中占45.8％，并且潰瘍伴出血、穿孔合并癥者也以O型血者較多見。據我國對十二指腸潰瘍病例統計，O型血者也顯著高于對照組，與國外報道的基本相符。
　　血型物質ABH分泌于唾液及胃液中，據國外資料記載，無血型物質分泌者患十二指腸潰瘍的危險性比有血型物質分泌者高1.5倍。
　　（2）消化性潰瘍與HLA抗原的關系：HLA是一種復雜的遺傳多態性系統，基因位點在第6對染色體的短臂上。至今已發現多種疾病與某些HLA抗原有相關性。國外資料中已報道HLA-B5、HLA-B12及HLA-BW35與十二指腸潰瘍呈相關性，但有的文獻中的結果為無相關性。
　　（3）十二指腸潰瘍與某些遺傳綜合征：有人發現某些罕見的遺傳綜合征如多發性內分泌腺瘤Ⅰ型（胰島細胞分泌胃泌素腺瘤、甲狀旁腺腺瘤、垂體前葉腺瘤、系統性肥大細胞增多癥及其他罕見綜合征），與十二指腸潰瘍相關。特別是系統性肥大細胞增多癥是一種常染色體顯性遺傳疾病，患者中約40％同時罹患十二指腸潰瘍。
　　十二指腸潰瘍雖然與血型、血型分泌物質、HIL-A抗原相關，但非強相關，其他資料的家系調查結果不能證實本病的遺傳是按照簡單的孟德爾定律支配的方式。有鑒于此，目前較普遍的假說是十二指腸潰瘍是一組由多種基因遺傳即遺傳的異質性（genetic heterogeneity）的疾病，在這種遺傳素質的基礎上，可能有非遺傳的或外界因素參加導致發病。
　　2.胃酸分泌過多 十二指腸潰瘍發病機制并不是單一明確的過程，而是復合、相互作用的因素形成；由于損害因素和防御間的平衡失常造成的。