子宮肌瘤是常見的良性腫瘤，發病機理還不清楚，但肯定的是肌瘤生長是依賴于卵巢性激素。雖然還不清楚性激素是如何控制肌瘤的生長，但越來越多的證據表明性激素對細胞的有絲分裂是由局部來源的多肽類生長因子通過自分泌/旁分泌形式介導的。目前探明與子宮肌瘤發生，生長有關的因子有表皮生長因子（EGF）、胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ（IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ）、血小板源性生長因子A，B（PDGFA，PDGFB）等。

 　　EGF和TGFα

　　EGF是由53個氨基酸組成的多肽類物質，轉化生長因子α（TGFα）屬于EGF家族，由50個氨基酸組成，兩者有相似的三維空間和生理作用，而且使用相同的受體（EGF-R）。EGF、TGFα與EGF-R特異性結合，使信息在細胞內傳遞，控制細胞的代謝、生長、分化和突變。

　　早在1979年Bhargava用放射生物學測定（RBA）技術首先發現EGF-R存在于體外培養的人子宮平滑肌細胞中。1991年Yen等用聚合酶鏈反應（PCR）技術直接證明EGF和EGF-R mRNA存在于培養的肌細胞和肌瘤細胞中。此外，還有許多實驗[1，2]發現EGF、EGF-R在子宮肌層、內膜和肌瘤組織中有豐富的表達，而且肌瘤組織中EGFmRNA在分泌期明顯高于正常肌層，表明子宮組織通過自分泌/旁分泌形式產生EGF及其受體。卵巢性激素對EGF及其受體的產生起調節作用，用雌二醇（E2）注射幼鼠發現其子宮組織結合EGF的能力提高3倍，而EGF的親和力并無改變，而且EGF-R水平升高先于子宮組織DNA合成增加，或用孕酮（P4）后無此作用，臨床研究[2]發現GnRHA對子宮組織和肌瘤組織中EGF、EGF-R的表達起減量調節作用。

　　EGF對子宮肌層、內膜和肌瘤組織有很強的致有絲分裂作用。EGF能使去勢幼鼠子宮組織的DNA合成增加。在體外實驗中，利用3H-TdR摻入量、增殖細胞核抗原（PCNA）陽性細胞百分比和細胞計數來觀察EGF、E2和P4對培養的肌細胞作用，EGF和E2均有刺激肌瘤細胞增殖作用，其細胞數量、PCNA陽性細胞百分比和3H-TdR摻入量均明顯增加。E2和EGF聯合應用時，并無疊加作用，說明E2和EGF通過同樣的渠道刺激肌瘤作用增生，P4無此作用，但其能刺激肌瘤細胞EGF的合成，可見E2是通過增加肌瘤細胞EGF-R的表達而發揮其促細胞增殖作用。E2和P4在肌瘤細胞EGF和EGF-R系統中起協同作用，這種作用導致肌瘤的發生、生長[3]。

　　TGFα也表達于子宮和卵巢組織，并受雌激素的調控，E2可以使鼠子宮TGFα的mRNA表達增加，而且是EGF的30倍。抗TGFα物質可以抑制子宮生長。1992年Nelson推測在肌瘤生長中EGF和TGFα可能是一對互補因子。

　　IGFs和胰島素

　　IGFs由兩種同源的相關多肽組成（IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ），各由70和67個氨基酸組成，兩者有相似的結構和體外活動，但體內生物學效應不同，與胰島素前體，松馳素（relaxin）有結構同源性，有胰島素樣活性，能與胰島素競爭其受體。IGFs和胰島素一樣能刺激各種類型的細胞分裂和增殖，與其受體結合發揮作用，IGFs作用則由存在于細胞表面的IGF-ⅠR、IGF-ⅡR和胰島素受體介導，并受血液中和各種液中胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）的調控，在體外培養的肌瘤細胞基質中及肌瘤組織RNA提取物中已鑒別由五種IGFBPs存在，IGFBP2-6，未見IGFBP1存在，并且IGFBP3在肌層中是肌瘤中的兩倍[4]，IGF-Ⅰ的功能行使主要靠與IGF-ⅠR結合來完成。其結構與EGF-R相似。IGF-ⅡR信息傳遞機制尚不明，事實上IGF-Ⅱ主要通過IGF-ⅠR發揮作用。IGF-Ⅰ與IGF-ⅠR親和力較IGF-Ⅱ與IGF-ⅠR高，胰島素與IGFⅠ親和力弱，IGF-ⅡR主要與IGF-Ⅱ結合，與IGF-Ⅰ結合微弱，與脂島素無親和力。

　　卵巢、子宮肌層、內膜、肌瘤組織均有豐富的IGFs及其受體，且性激素可以提高其表達。動物實驗發現在猴和鼠的子宮內有豐富的IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ及其受體mRNA的表達，雌激素可以使IGF-ⅠmRNA表達提高8倍，孕激素起協同作用，IGF-Ⅱ及其受體mRNA表達亦有不同程度提高[5，6]。另有文獻報道人子宮組織和肌瘤組織中有IGFs及其受體存在，而且IGFⅠ表達遠較IGF-Ⅱ表達豐富，肌瘤組織中明顯高于正常肌層。Vollenhoven等[7]證明在增生期子宮肌瘤中IGF-ⅡRNAs是正常肌層的9～12倍，在分泌期無區別，說明雌激素有調節IGF-Ⅰ，IGF-Ⅱ作用。1990年Rein在體外培養的子宮肌細胞和肌瘤細胞的基質中發現IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ存在，肌瘤細胞分泌IGF-Ⅰ是肌細胞的兩倍。如果培養的肌細胞來自術前用GnRH-A治療的病人，那么肌瘤細胞和肌細胞分泌的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ相似，且IGF-Ⅰ，Ⅱ量遠低于術前未用GnRH-A治療的病人。他們認為是由于生長激素（GH）和雌性激素降低所致，GH被認為是調節IGFs分泌的主要激素。如果在培養的肌細胞和肌瘤細胞中加入IGF-Ⅰ時，通過檢測細胞數量、分裂指數和垂體催乳素（PRL）產生，發現肌瘤細胞明顯高于自身對照組，呈劑量依賴性，說明IGF-Ⅰ通過自分泌旁分泌形式對肌瘤發生起直接作用。

　　胰島素也能使體外培養的肌瘤細胞DNA合成增加，EGF起協同作用。

　　PDGF及其受體

　　PDGF是由A，B兩條同源多肽鏈連接形成二聚體，是一種重要的促細胞分裂劑，PDGF-R由α，β兩種亞基構成二聚體，PDGF與PDGF-R特異結合引起細胞分裂、增殖。

　　1989年Fayed發現PDGF-R存在于體外培養的子宮肌細胞和肌瘤細胞中，肌瘤細胞顯著高于肌細胞。其后1990年Boehm和Munson[8]亦發現子宮肌層和內膜組織中有PDGF及其受體存在，說明子宮組織通過自分泌/旁分泌形式產生PGDF作用于子宮，如果在培養的子宮肌細胞和肌瘤細胞中加入EGF/PDGF/胰島素時均可引起兩種細胞的DNA合成增加，兩種細胞間無差異。當EGD和胰島素聯用時，兩種細胞DNA合成均增加，有協同作用。當PDGF和EGF聯用時子宮肌細胞DNA合成降低，兩因子有拮抗作用，而肌瘤細胞仍表現為DNA合成增加。因此，各因子可能是通過相互協同或拮抗作用致子宮肌瘤發生、發展。PDGF可能起一種輔助因子作用。

　　PRL

　　RPL由199個氨基酸組成的單鏈蛋白質，與人生長激素（hGH），人胎盤催乳素（hPL）結構相似。子宮組織有PRL-R存在。PRL具有強烈的促有絲分裂作用。子宮肌層、內膜、肌瘤和卵巢組織均能合成PRL，體外培養的子宮肌細胞和肌瘤細胞均能分泌PRL，呈時間依賴性，而且肌瘤細胞明顯高于肌細胞。E2對兩細胞PRL的分泌有促進作用，孕激素對肌細胞有抑制作用，對肌瘤細胞無此作用[9，10]。此外IGF-Ⅰ亦可使肌瘤細胞分泌PRL顯著增高，呈劑量-時間依賴性。1990年Rein發現若培養的細胞來自術前用GnRH-A治療的病人，那么肌瘤細胞分泌PRL明顯減低，而肌細胞分泌PRL無明顯下降。如果將GnRH-A直接加入培養的細胞中，并不產生像體內那樣抑制作用，表明GnRH-A作用是通過造成體內低雌激素狀態而發揮。Stewart[1]用RU486能抑制兩種細胞的PRL分泌，且肌瘤細胞更敏感，呈劑量，時間依賴性。PRL在子宮肌瘤發生、生長中的意義還不清楚。

　　GH

　　GH是由垂體前葉分泌。GH-R和PRL-R有30%～80%的同源性。GH可影響哺乳類動物子宮生長。肢端肥大癥患者子宮肌瘤發病較高。人子宮肌層和骯瘤組織以及卵巢的顆粒細胞存在GH-R[4，12]。GH能增加被切除垂體、卵巢的鼠子宮重量，E2起協同作用。GH和E2聯合應用時致子宮重量增加。GnRH-A治療后病人子宮肌層和肌瘤組織mRNA表達與未治組無異，表明GH-R不受性激素調控。GH對子宮作用可能是直接增加肝臟IGF-Ⅰ的分泌或增加子宮組織GH-R。

　　GnRH

　　促性腺激素釋放激素（GnRH）由10個氨基酸組成，調控垂體FSH、LH的釋放，通過與其受體結合發揮作用。子宮肌層、肌瘤組織和體外培養的肌細胞中均有GnRH及其受體的表達。GnRH-A可以抑制體外培養的肌細胞DNA合成，對抗雌、孕激素對肌細胞的促生長作用，同時GnRH-A還可抑制肌細胞合成和釋放轉化生長因子β（TGFβ）。子宮肌瘤組織通過自分泌/旁分泌形式產生GnRH-A及其受體，可能是GnRH-A治療后引起肌瘤縮小的機理之一[13]。

　　松馳素

　　松弛素屬于胰島素家族，在妊娠和非妊娠的婦女主要由黃體產生，子宮肌層、內膜、蛻膜和胎盤也可產生松弛素。子宮肌細胞、肌層血管壁細胞、卵巢和陰道等有松弛素的特殊結合蛋白存在。松弛素能抑制子宮收縮，促進子宮血管和擴張，還能刺激青春期前、妊娠期和去勢動物子宮生長。子宮肌瘤組織結合松弛素的能力明顯高于肌組織，可能肌瘤組織有高水平的松弛素結合蛋白存在[14]。Ohleth等在動物實驗中發現松弛素對豬子宮促生長作用是由局部來源的IGFs和IGFBPs介導的，松弛素提高子宮內IGFs和IGFBPs的濃度，但并不影響血液和卵泡液中IGFs和IGFBPs的水平[15]。

　　TGFβ

　　TGFβ是由112個氨基酸組成的同源二聚體，有五種異型肽和四種受體亞型。TGFβ至少結合有三種膜蛋白，命名為受體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，幾乎存在于所有細胞中。Ⅰ、Ⅱ型受體完成細胞間的信號識別，Ⅲ型受體主要將TGFβ呈介給其他受體。Ⅰ型受體參于胞外基質的合成和沉積。TGFβ調節細胞生長繁殖則由Ⅱ型受體介導。

　　TGFβ是一種多效性生長因子，除可對很多類型細胞具有刺激或抑制其增殖和分化作用外，還可以通過調節ECM（細胞外基質）、MMPS（基質金屬蛋白酶）和TIMPS（金屬蛋白酶組織抑制因子）表達對組織纖維化起重要作用。體外培養的子宮肌細胞、肌瘤細胞以及子宮肌層、肌瘤和內膜組織有TGFβ1、2、3、及其受體的mRNA存在，有明顯的周期性變化。而且TGFβ1、2較TGFβ3表達豐富，TGFβ2R較TGFβ1R水平高[16，17]。肌瘤組織中有較高的ECM表達，在增生期子宮肌瘤中，膠原蛋白Ⅰ型、Ⅲ型表達明顯高于正常子宮肌組織。GnRH-A對肌瘤組織中TGFβ1、2、3及其受體、ECM、MMPS有下調作用，其治療后的病人TGFβ及其受體和ECM、MMPS表達明顯低于對照組，子宮肌層無此變化。GnRH-治療后病人的瘤體縮小50%，停藥后又恢復治療前大小，并不見細胞分裂相發生，說明瘤體增大伴隨細胞體積的增大和ECM的增多，非細胞數量增多。因此推測：TGFβ可能是與肌瘤大小有關的生長因子[18]。

　　bFGF

　　堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）由146個氨基酸組成，廣泛分布于血管內皮、血管平滑肌和高度血管化的器官，子宮肌組織、肌瘤和內膜上有bFGF及其受體存在，其自分泌/旁分泌的bFGF受卵巢激素的調節。bFGF對子宮肌瘤和肌瘤細胞有很強的刺激增殖作用，呈時間一劑量依賴性。當E2和bFGF聯合應用時，并無協同作用，表明它們存在某共同途徑，值得注意的是子宮肌細胞對bFGF的反應較肌瘤細胞更加敏感。bFGF在肌瘤生長中的作用可能是通過促細胞增生、血管形成和維持瘤體血供來完成[19]。

　　VEGF

　　血管內皮生成因子（VEGF）是由兩個亞基組成的同源二聚體，有五種亞型，它們在誘導有絲分裂、血管滲透、與肝素結合、分化等方面有相同的效應。VEGF有兩種受體亞型，結構與EGF-R相似。

　　在人子宮內膜、肌層和肌瘤組織中已鑒定出VEGF的存在，在內膜和肌層中表達隨月經周期的不同階段而變化，E2對其表達有促進作用，呈時間一劑量依賴性。在肌瘤中表達未見周期性變化。GnRH-A對其也無降調節作用。VEGF對平滑肌細胞雖無促有絲分裂作用，但能刺激血管生長。因此，推測VEGF在肌瘤生長中的作用可能是充當一個促血管生成因子，為肌瘤生長提供血供，肌瘤變性、缺氧存在又促進這種作用[20]。

　　小結

　　子宮肌瘤的發生是多因素、多環節的，同一子宮上的肌瘤起源并不相同，并非由單一的染色體突變的細胞引起，可能是子宮肌組織在各種性激素和生長因子介導下導致局部微環境變化而產生的。