［摘要］  中藥現(xiàn)代研究的核心問題之一是中藥有效成分和有毒成分的問題，但其確定一直沒有找到一條切實可行的方法，基本上處于探索階段。結(jié)合中藥的用藥特色和現(xiàn)代藥學(xué)研究成果，從中藥原形化學(xué)成分的腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化，到原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的腸吸收和轉(zhuǎn)化、肝臟代謝、腎臟排泄等串聯(lián)的研究模式來研究中藥的有效成分和有毒成分，可能是一條適合中藥特點的途徑，亦是中藥實驗醫(yī)學(xué)的重點內(nèi)容之一。

    ［關(guān)鍵詞］  中藥；有效成分；有毒成分；中藥實驗醫(yī)學(xué)

      Key foundational science problem in experimental medicine study of Chinese materia medica: ascertainment of active and toxic constituents from Chinese materia medica

    YANG Xiu�瞁ei

    (State Key Laboratory of Natural & Biomimetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Medical and Health Analysis Center, Peking University, Beijing 100083, China)

    ABSTRACT  The problem on study of the active and toxic constituents of Chinese materia medica is the core of the problems in the field of modern research of Chinese materia medica. But approved methods for ascertaining the active and toxic constituents in Chinese materia medica have not been developed yet and are in developing phases. In combination with the characteristics of Chinese materia medica in clinical use and the achievements of modern pharmaceutical research, series model may be a finer approach to make certain of the active and toxic constituents from Chinese materia medica, which includes the parent compound biotransformation by human intestinal bacteria to make biotransformation products, and the absorption and further biotransformation in intestinal wall, the metabolization in the liver, and the secretion by the kidney of the parent compounds and biotransformation products. This method is also an important research assignment in the field of experimental medicine study of Chinese materia medica.

    KEY WORDS  Chinese materia medica; active constituent; toxic constituent; experimental medicine of Chinese materia medica

    中醫(yī)藥學(xué)是人文科學(xué)和自然科學(xué)交融而形成的一門科學(xué)，是以人種藥理學(xué)（ethnopharmacology）為基礎(chǔ)的，在現(xiàn)代意義上的篩選開始之前就已經(jīng)成功地完成了為各種應(yīng)用目的的臨床試驗。但在中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中，應(yīng)當(dāng)重視中藥藥效穩(wěn)定性及重現(xiàn)性的問題。中藥藥效不穩(wěn)定，不能重現(xiàn)，會給臨床用藥帶來一系列難以預(yù)測的問題。

    造成中藥藥效不穩(wěn)定的主要因素是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不穩(wěn)定。由于中藥材的基源動、植物具有生態(tài)環(huán)境多樣性 (environmental diversity)和生物物種多樣性 (biodiversity, biological diversity)的特點，因此，基源相同而生態(tài)環(huán)境不同的中藥材或物種來源不同的同品種中藥材所含化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上和量上不盡相同，而且這些化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入到人體后的生物轉(zhuǎn)化和（或）代謝產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上亦不盡相同。同時，由于給藥途徑和用藥目的的不同，中藥又有不同的組方形式，煎煮方法和不同的劑型，最終導(dǎo)致中藥具有生物活性多樣性 (bioactive diversity)。中藥材物種、產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、炮制方法等，是影響中藥藥效的重要因素。在某產(chǎn)地和生態(tài)環(huán)境生長或栽培的物種或品種以及炮制品的質(zhì)量，取決于該中藥材藥效物質(zhì)的性質(zhì)和多寡。從這個意義上來說，中藥實驗醫(yī)學(xué)研究中的關(guān)鍵基礎(chǔ)科學(xué)問題之一是中藥有效和有毒化學(xué)成分的確定。

    自1806年從阿片分離出嗎啡開始，中藥化學(xué)成分的研究取得了輝煌的成績［1］。但總的來看進(jìn)展緩慢，客觀原因很多，我們“模糊”地走過了近200年的滄桑歷程。回顧近10年的中藥現(xiàn)代研究，各路英雄盡顯本色，形成了中藥現(xiàn)代研究的空前熱潮，并逐年升溫，但所取得的成績距期望值相差甚遠(yuǎn)。對于中藥有效和有毒化學(xué)成分的研究，一直沒有找到一條切實可行的途徑，基本上處于探索的階段。我們正在探索通過中藥成分的腸內(nèi)和肝內(nèi)行為確定中藥有效化學(xué)成分和（或）有毒化學(xué)成分的方法，試圖設(shè)計一個串聯(lián)式研究方法，如圖1所示。

    1  腸內(nèi)主要菌群與模型制作

    1.1  人腸內(nèi)主要菌群與模型制作  從人腸內(nèi)菌叢中檢出的菌群主要包括：雙岐桿菌屬、乳桿菌屬、腸球菌屬的鏈球菌等乳酸菌群；擬桿菌科(Bacteroidaceae)、真桿菌屬、消化球菌科、韋榮球菌屬(Veillonella)、巨球形菌屬 (Megasphaera)、吉米菌屬 (Gemmiger)、梭菌屬、密螺旋體屬 (Treponema)等厭氧性菌群；腸桿菌科、葡萄球菌屬 (Staphylococcus)、芽孢桿菌屬 (Bacillus)、棒桿菌屬 (Corynebacterium)、假單胞菌屬 (Pseudomonas)、酵母等好氧性菌群。即人腸內(nèi)菌叢可大致區(qū)分為厭氧性菌群和好氧性菌群。據(jù)此特點，可制作單一菌種或復(fù)合菌種轉(zhuǎn)化中藥原形化學(xué)成分的模型；或根據(jù)不同“證型”的人腸內(nèi)細(xì)菌的特點，制作相應(yīng)的腸內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)化中藥原形化學(xué)成分的模型。在人的不同年齡段其腸內(nèi)細(xì)菌各有特點，因此，亦可根據(jù)中醫(yī)個體化治療的特色選擇不同年齡段的人腸內(nèi)細(xì)菌制作人腸內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)化和（或）代謝中藥原形化學(xué)成分的模型［2］。

    1.2  實驗動物腸內(nèi)菌群與模型制作  實驗動物與人的腸內(nèi)菌群有顯著的差別。家兔盲腸和結(jié)腸缺乏乳酸菌，含有較少量的腸桿菌；大鼠和小鼠的腸內(nèi)菌群與整個胃腸道的黏膜密切相關(guān)；人腸內(nèi)菌群與大腸壁密切相關(guān)。可根據(jù)不同實驗動物腸內(nèi)細(xì)菌的特點選制不同的腸內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)化和（或）代謝中藥原形成分的模型。

    無菌動物、悉生動物和普通動物的聯(lián)合應(yīng)用可準(zhǔn)確地確定中藥原形化學(xué)成分的細(xì)菌性生物轉(zhuǎn)化和（或）代謝產(chǎn)物。如中藥柴胡（B. scorzoneri folium Willd.和B. chinense DC.的干燥根）中柴胡皂苷�瞐和b1的研究［2］。柴胡富含β�蚕銟渲�醇型五環(huán)三萜皂苷，總皂苷含量為1.6%~3.8%，其中有柴胡皂苷�瞐、�瞓1、�瞓2、�瞓3、�瞓4、�瞔、�瞕、�瞖等。柴胡皂苷�瞓1、�瞓2、�瞓3、�瞓4是在提取過程中形成的。柴胡皂苷�瞓1和�瞓3來源于柴胡皂苷�瞐；柴胡皂苷�瞓2和�瞓4來源于柴胡皂苷�瞕。人腸內(nèi)細(xì)菌可將柴胡皂苷�瞐轉(zhuǎn)化為柴胡次皂苷（prosaikogenin）F和柴胡皂苷元（saikogenin）F。其中，雙岐桿菌sp. Saiko��1和雙岐桿菌sp. Saiko��2以及真桿菌（Eubacterium）sp. A��44都能水解柴胡皂苷�瞐。對于柴胡皂苷�瞓1來說，可被人腸內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)化為柴胡次皂苷A和柴胡皂苷元 A。其中，真桿菌sp. A��44有轉(zhuǎn)化活性，首先轉(zhuǎn)化柴胡皂苷�瞓1為柴胡次皂苷A，后者繼續(xù)被轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷元A。同柴胡皂苷�瞐一樣，雙岐桿菌sp. Saiko��1和雙岐桿菌sp. Saiko��2轉(zhuǎn)化柴胡皂苷�� b1至柴胡次皂苷A，不能轉(zhuǎn)化至柴胡皂苷元 A。而真桿菌sp. A��44卻能轉(zhuǎn)化柴胡皂苷�瞓1為柴胡次皂苷A和柴胡皂苷元A。如圖2和圖3所示。

    給大鼠灌胃柴胡皂苷�瞓1，在消化道很難吸收，以原形化合物形式隨糞便排泄。如果將真桿菌sp. A��44定植于無菌大鼠而獲得悉生大鼠，再按同樣劑量灌胃柴胡皂苷�瞓1，同時給普通大鼠灌胃同樣劑量的柴胡皂苷�瞓1為對照組，在兩種動物的血液、盲腸內(nèi)容物和糞便中皆可檢出原形化合物、柴胡次皂苷A和柴胡皂苷元 A。悉生大鼠和普通大鼠血中的柴胡皂苷�瞓1在給藥后30 min達(dá)到最高血藥濃度，其后迅速消失；轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在血中出現(xiàn)的時間較遲。普通大鼠血中柴胡皂苷�瞓1、柴胡次皂苷A和柴胡皂苷元 A的血藥濃度幾乎相同；而在悉生大鼠，柴胡次皂苷A和柴胡皂苷元 A的血藥濃度是柴胡皂苷�瞓1的2倍以上。在悉生大鼠和普通大鼠的盲腸內(nèi)容物和糞便中，可檢出柴胡皂苷�瞓1和柴胡次皂苷A的水解活性，而在無菌大鼠盲腸內(nèi)容物和糞便中則沒有檢出這些活性。因此，柴胡皂苷�瞐和b1在腸內(nèi)細(xì)菌的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可吸收進(jìn)入血液循環(huán)。

  
    2  原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的腸吸收和轉(zhuǎn)化

    進(jìn)入到消化道的中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物能否進(jìn)入體循環(huán)或靶點是其能否產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵。因此，利用藥物的腸Caco��2吸收模型可研究中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的腸吸收和轉(zhuǎn)化。Caco��2細(xì)胞單層的制備過程如圖4所示，轉(zhuǎn)運(yùn)池（transwell）和轉(zhuǎn)運(yùn)實驗如圖5所示，中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的腸吸收和轉(zhuǎn)化的機(jī)制如圖6所示［3］。

      應(yīng)用Caco��2細(xì)胞單層模型可以評價中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物經(jīng)腸吸收的能力，研究其吸收機(jī)制；對于復(fù)雜中藥化學(xué)成分（如中藥復(fù)方化學(xué)成分），可使其復(fù)雜性簡單化，發(fā)現(xiàn)被吸收的化學(xué)物質(zhì)，排除不被吸收的化學(xué)物質(zhì)，建立吸收�步Y(jié)構(gòu)關(guān)系和吸收過程中各化學(xué)物質(zhì)的相互作用；探討被吸收化學(xué)物質(zhì)在吸收過程中的代謝以及吸收�泊�謝相關(guān)載體或酶的作用；探討被吸收化學(xué)物質(zhì)對腸道的毒性（包括細(xì)胞毒性和對細(xì)胞連接的毒性），等等。如：中藥穿心蓮 ［Andrographis paniculata(Burm. f.) Nees. 的干燥地上部分］的特征性化學(xué)成分是二萜內(nèi)酯類化合物，穿心蓮內(nèi)酯（andrographolide）、新穿心蓮內(nèi)酯(穿心蓮新苷，neoandrographolide)、去氧穿心蓮內(nèi)酯（14�裁撗酹�11,12�裁摎浯┬纳弮�(nèi)酯，14�瞕eoxy��11,12�瞕idehydroandrographolide）占穿心蓮二萜總內(nèi)酯類成分的70%~80%。人腸內(nèi)細(xì)菌可轉(zhuǎn)化穿心蓮內(nèi)酯為去氧穿心蓮內(nèi)酯，轉(zhuǎn)化穿心蓮新苷為穿心蓮新苷苷元，如圖7和圖8所示。

    通過Caco��2細(xì)胞單層模型評價，明確了穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮新苷和穿心蓮新苷苷元皆依靠濃度差被動擴(kuò)散穿過細(xì)胞，無載體介導(dǎo)。其吸收由易到難排列順序為：去氧穿心蓮內(nèi)酯≥穿心蓮新苷苷元>穿心蓮內(nèi)酯>穿心蓮新苷。其中，去氧穿心蓮內(nèi)酯與穿心蓮新苷苷元吸收難易程度相差不多，屬于可以良好吸收的化合物，穿心蓮內(nèi)酯屬于吸收程度中等的化合物，穿心蓮新苷屬于不易被吸收的化合物。從這些實驗結(jié)果可以推測：腸內(nèi)細(xì)菌對穿心蓮內(nèi)酯和穿心蓮新苷的生物轉(zhuǎn)化有助于穿心蓮中化學(xué)成分的吸收，去氧穿心蓮內(nèi)酯和穿心蓮新苷苷元可能在穿心蓮的生物活性上貢獻(xiàn)較大。如果去氧穿心蓮內(nèi)酯和穿心蓮新苷苷元能夠體現(xiàn)穿心蓮的作用，那么，穿心蓮內(nèi)酯和穿心蓮新苷都是穿心蓮的有效成分。

    3  原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的肝臟代謝

    肝臟是人體最大的腺體，約占成人體重的2.5%。它接受來自門靜脈和肝動脈的雙重血液供應(yīng)，且肝臟含有大部分藥物代謝活性酶。肝豐富的血液供應(yīng)和獨特的形態(tài)結(jié)構(gòu)使其代謝功能非常活躍，是藥物代謝的重要器官，可將進(jìn)入體內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物而最終排出體外。肝臟的藥物代謝比一般條件下的化學(xué)反應(yīng)更有特殊性，其反應(yīng)途徑和反應(yīng)產(chǎn)物多數(shù)涉及生物化學(xué)反應(yīng)機(jī)制和化學(xué)生物學(xué)的內(nèi)容。中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在肝臟的代謝，實際上包含了其藥理作用的活化、有毒化學(xué)物質(zhì)的無害化或無毒化學(xué)物質(zhì)的有害化。因此，研究中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在肝臟的代謝非常重要。如甘草甜素（glycyrrhizin）在腸內(nèi)細(xì)菌的作用下發(fā)生一系列轉(zhuǎn)化反應(yīng)，產(chǎn)生3α�擦u基甘草次酸（3α�瞙ydroxyglycyrrhetic acid），然后在肝臟中轉(zhuǎn)化為3α,22α�捕�羥基甘草次酸（3α,22α�瞕ihydroxyglycyrrhetic acid）和3α,24β�捕�羥基甘草次酸（3α,24β�瞕ihydroxyglycyrrhetic acid）［2］，如圖9所示。通過這些轉(zhuǎn)化產(chǎn)物與原形化合物甘草甜素生物活性的比較研究，可以判斷其有效性。

      在有毒成分確定中，馬兜鈴酸 I（aristolochic acid I）是一個極好的例子。馬兜鈴酸 I在腸內(nèi)細(xì)菌的作用下可轉(zhuǎn)化為馬兜鈴酸內(nèi)酰胺 I（aristolactam I）。人肝和腎組織微粒體、小豬和大鼠肝臟微粒體都能使馬兜鈴酸內(nèi)酰胺與DNA形成附加物。這些微粒體酶主要是CYP 1A1和1A2。在人肝和腎組織胞液酶作用下，馬兜鈴酸I可形成附加物7�玻�脫氧腺苷�睳6�不�）馬兜鈴酸內(nèi)酰胺 I ［7��(deoxyadenosin�睳6�瞴l)aristolactam I］和7�玻�脫氧鳥苷�睳2�不�）馬兜鈴酸內(nèi)酰胺 I ［7��(deoxyguanosin�睳2�瞴l)aristolactam I］等［4］，如圖10所示。此為馬兜鈴酸I致突變和致癌的分子機(jī)制。通過這個機(jī)制引起的腎病，稱為馬兜鈴酸性腎病（aristolochic acid nephropathy, AAN），AAN患者有膀胱上皮癌易感性的特征［5］。因此，馬兜鈴酸 I是中藥馬兜鈴和關(guān)木通的有毒成分。

      研究中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在肝臟代謝的模型較多，如肝切片、肝粗酶組分、線粒體酶、微粒體酶（CYP450s）、胞液酶、人源化體外表達(dá)CYP450s，等等。紫杉醇（taxol）在人肝可代謝產(chǎn)生三個代謝產(chǎn)物（代謝物�睞、�睟和6α�擦u基紫杉醇）就是通過肝切片技術(shù)研究獲得的結(jié)果［6］。

    4  原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的腎臟排泄

    藥物的主要排除途徑包括腎臟和肝膽（→糞便）系統(tǒng)。尿液和糞便中的排泄產(chǎn)物在現(xiàn)代分析技術(shù)下易于進(jìn)行。膽汁的排泄能力可用膽管膜囊泡進(jìn)行研究，目前通過分子生物學(xué)方法改造的Madin�睤arby 犬腎（Madin�睤arby canine kidney, MDCK）上皮細(xì)胞單層模型是一個較先進(jìn)的模型。即將肝細(xì)胞特有的有機(jī)陰離子運(yùn)輸多肽2（organic anion transporting polypeptide 2, OATP2）藥物吸收載體和廣泛存在的多藥耐藥蛋白2（multidrug resistance protein 2, MRP2）藥物外流載體分別表達(dá)于MDCK細(xì)胞單層的兩側(cè)，構(gòu)成一個研究化學(xué)物質(zhì)經(jīng)膽汁排泄能力的實驗?zāi)Ｐ汀?/P>

    但是，中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和肝臟代謝產(chǎn)物在腎臟的再吸收及其代謝轉(zhuǎn)化過程的分析方法尚需著力探討。目前開發(fā)的MDCK模型較適合進(jìn)行這項研究工作。MDCK (Type II) 細(xì)胞系是一種小犬腎細(xì)胞，其特點是細(xì)胞匯合后表達(dá)分化的上皮細(xì)胞特性，因此，MDCK細(xì)胞系模型可用于研究中藥原形化學(xué)成分及其腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和肝臟代謝產(chǎn)物在腎臟的再吸收和代謝轉(zhuǎn)化過程。

    經(jīng)過上述中藥化學(xué)成分的腸內(nèi)生物轉(zhuǎn)化、腸吸收、肝臟代謝、糞便排泄、腎臟排泄和再吸收等串聯(lián)研究過程［7］，結(jié)合血清藥物化學(xué)和血清藥理學(xué)的結(jié)果，并將生物轉(zhuǎn)化和(或)代謝產(chǎn)物在相同的條件下與中藥原形化學(xué)成分進(jìn)行生物學(xué)活性比較研究，可以確定中藥的有效和(或)有毒化學(xué)成分。如果中藥原形化學(xué)成分是有效成分或有毒成分，可直接進(jìn)行定性和定量分析；如果生物轉(zhuǎn)化和(或)代謝產(chǎn)物是有效和(或)有毒化學(xué)成分，通過逆向分析，闡明生物轉(zhuǎn)化和(或)代謝產(chǎn)物與中藥原形化學(xué)成分之間的定量關(guān)系，設(shè)計定性和定量分析方法。在這些研究基礎(chǔ)上的中藥生物活性評價和臨床研究結(jié)果才具有穩(wěn)定性，才具有現(xiàn)代科學(xué)的意義。因此，中藥實驗醫(yī)學(xué)研究中的關(guān)鍵基礎(chǔ)科學(xué)問題之一是確定中藥有效成分和(或)有毒成分。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相比，中醫(yī)學(xué)有其獨特之處，中醫(yī)學(xué)的發(fā)展源于臨床實踐經(jīng)驗的不斷積累，中醫(yī)研究與臨床實踐、臨床研究難以割裂，歷代中醫(yī)醫(yī)家都極其重視臨床證據(jù)，重視臨床實踐中的發(fā)現(xiàn)［8］。中藥是中醫(yī)臨床實踐的偉大發(fā)現(xiàn)，我們希望通過中藥的現(xiàn)代研究能夠建立起“循‘證’中藥學(xué) (evidence�瞓ased science of Chinese materia medica)”，這也是歷史賦予實驗醫(yī)學(xué)的使命。伴隨中藥有效化學(xué)成分和(或)有毒化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制的闡明，根據(jù)西藥和中藥療效的物質(zhì)基礎(chǔ)都是化學(xué)物質(zhì)，深入研究中藥的吸收、分布、代謝、排泄和毒性將會給中西醫(yī)結(jié)合研究帶來新的亮點。

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    （北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京大學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生分析中心，北京100083）