類風濕關節炎(RA)是一種以慢性侵蝕性關節病變為主要表現的全身性自身免疫病，隨病情進展，逐漸出現滑膜、軟骨和骨質的破壞，終至關節畸形，甚至殘廢。在國內，RA的患病率為0.34%，老年RA約占患者總數的40%，其中20%的患者在60歲以后發病，屬老年性RA(elderly-onset rheumatoid arthritis, EORA)。隨著我國人口的老齡化，EORA及青壯年發病遷延至老年的RA患者人數呈逐漸上升的趨勢。老年RA患者的臨床表現、伴發疾病及用藥均有其特點，在確診后如何正確應用抗風濕藥物以及選擇適當的治療方案控制病情，改善預后，是臨床醫師的重要課題。

　　多項研究表明，EORA患者通常起病較急，具有較高的病情活動度，致殘率及死亡率明顯高于青壯年發病的RA患者。但是，常常由于診斷不及時、用藥不規范等原因導致患者的病情遷延，甚至致殘。臨床上，對于EORA患者，必須強調早期、聯合用藥及個體化方案的治療原則。一旦確診，應盡早正規治療。在應用一線非甾類抗炎藥(NSAIDs)緩解關節腫痛和全身癥狀的同時，及時聯合慢作用抗風濕藥(SAARDs)或稱緩解病情抗風濕藥(DMARDs)以控制病情的發展。由于老年人的特殊體質，必須為患者選擇治療效果好，又無明顯不良反應的個體化治療方案。

　　一、緩解癥狀抗風濕藥的應用

　　1.非甾類抗炎藥

　　非甾類抗炎藥(NSAIDs)是緩解RA關節腫痛等癥狀的主要藥物，如雙氯芬酸、美洛昔康等。這些藥物大多對緩解RA的癥狀效果明顯，起效較快。但是，老年患者長期應用NSAIDs較青壯年患者更易引起胃腸功能紊亂、出血、耳鳴等不良反應，腎臟損害發生率也較高。此外，還可能引起鈉水潴留，誘發和加重心衰。因此，老年患者使用NSAIDs時更應慎重選擇。開始用藥后，應定期監測血象、肝腎功能等指標，發現不良反應及時調整用藥。在老年RA患者合用胃粘膜保護劑，如H2受體阻斷劑、質子泵抑制劑或前列腺素制劑等是較好的選擇。此外，同時應用兩種口服型NSAIDs利少弊多，應予避免。

　　塞來昔布、羅非昔布、COX189及依托昔布等COX2抑制劑的治療作用與非選擇性NSAIDs的藥效相當，而消化道不良反應較少，對老年患者較為適用。在老年患者中，存在需抗血小板治療的基礎疾病如心腦血管病者明顯增多，必要時應合用小劑量阿斯匹林。

　　2.激素

　　對于起病較急，關節外表現較多或合并風濕性多肌痛的老年RA患者，激素可做為首選，以便迅速控制癥狀，隨病情改善可將激素逐漸減量或停用。對于NSAIDs引起胃腸道不良反應或腎損害的老年患者，小劑量激素可能是一種較安全的一線藥物[1]。一般認為，在無禁忌癥的前提下，加用小劑量激素(強的松≤10mg)安全且有效。個別患者可能需要短期應用強的松15-30mg/日，癥狀減輕后應盡快減量[2]。但是，應用激素的同時需要合用DMARDs以達到完全控制病情的目的。此外，激素可導致骨量減少，增加骨折的危險性，對于存在骨質疏松的老年患者，激素治療的潛在不良反應應予以注意。建議同時給與1500mg/d鈣劑及400-800IU維生素D預防骨質疏松及缺血性骨壞死。

　　對于長期關節積液不消退者可關節腔穿刺抽液并局部注射得寶松或醋酸去炎松等促進炎癥的控制，但激素局部關節腔注射3個月內不應重復治療。

　　二、緩解病情抗風濕藥的應用

　　1.早期治療

　　目前，國際公認的RA治療窗口期為3個月，即在發病3個月內開始DMARDs的治療[3]。美國風濕病學會(ACR)的2002年RA治療指南建議將DMARDs治療的最佳時機定為3個月內。研究顯示，早期接受正規DMARDs治療的患者預后明顯優于3-6個月后再予治療的患者[4]。這一原則同樣適用于EORA患者。及時合理的應用DMARDs可使大多數患者的病情完全緩解。

　　2.聯合用藥

　　臨床上，有些輕癥RA患者經一種DMARDs治療可能使病情緩解。但是，其中不少患者，尤其血清中存在高滴度自身抗體者，病情出現反復更為常見。因此，在注意避免藥物不良反應的同時，必須給予RA患者以足量、足療程的DMARDs聯合治療，以達到減低患者血清中自身抗體滴度、有效控制病情的目的。

　　臨床研究證明，DMARDs聯合應用的治療效果明顯優于單一用藥[5]。國內外常用的聯合用藥組合包括甲氨喋呤(MTX)+ 柳氮磺吡啶(SSZ)，MTX + 羥氯喹(HCQ)，SSZ + HCQ及MTX + SSZ + HCQ等。環胞素、青霉胺、硫唑嘌呤及金制劑等DMARDs聯合應用的治療效果亦優于各自的單一治療。新型免疫抑制劑來氟米特與MTX、SSZ及HCQ等有協同作用，可使患者的病情明顯緩解[6]。帕夫林在本病的治療作用已得到證實。該藥安全性好，且具有一定的肝細胞保護作用，與MTX及SSZ等藥物聯合應用可能是治療老年RA的一種較好選擇。此外，最近的臨床觀察表明，依那西普(Etanercept)及英利昔單抗(Infliximab)等生物制劑與MTX合用對難治性RA有良好的治療效果。

　　2002年ACR推薦的RA治療指南中DMARDs及治療方法見附表。其中，MTX的推薦劑量從1996年RA治療指南中的7.5-15mg/w增至7.5-20mg/w，但對于老年患者，由于腎小球清除率下降，MTX從腎臟清除延緩，用藥劑量過大易引起藥物不良反應，如胃腸道癥狀、肝損害、骨髓抑制等。因此，有人推薦先予較小劑量5mg/w，隨訪2個月，如無不良反應，再增加劑量至7.5mg/w[7]。較大劑量的MTX長期應用易導致肺間質纖維化，在老年患者尤為常見，選用前及服藥過程中應注意肺部變化。

　　Glennas等報道，金諾芬治療EORA有效且安全，僅少部分患者因療效不佳或出現腹瀉等不良反應停藥[8]。一般認為，老年患者羥氯喹的劑量不超過6mg/kg/d時不良反應較少，為一種較安全的藥物，但其眼毒性對老年患者的影響還需進一步研究。鎮靜藥甲硫噠嗪具有與羥氯喹相似的眼毒性，應避免兩者合用。老年人服用SSZ易發生胃腸道反應，且合并營養不良者易出現葉酸缺乏。青霉胺用于老年患者皮疹及味覺障礙發生率較高，應予注意。環胞素因具有明顯腎毒性，且單一用藥效果欠佳而不推薦用于老年患者。依那西普及英利昔單抗等生物制劑國外已用于臨床，但老年患者不良反應發生較多，如嚴重感染、誘發狼瘡及可能存在潛在的致瘤作用等，應慎重應用[9、10]。目前，上述DMARDs對于EORA和青壯年發病遷延至老年的RA患者治療效果及安全性評價的對照研究尚少，進一步的臨床研究十分必要。

　　2002年ACR《RA治療指南》中的DMARDs及其劑量

　　DMARDs 劑量

　　羥氯喹 0.2，Bid

　　柳氮磺吡啶 1.0，Bid 或Tid

　　甲氨喋呤 7.5-20mg/w

　　愛若華 20mg/d或10mg/d

　　依那西普 25mg，2/w

　　英利昔單抗 3-10mg/4-8w

　　米諾環素 0.1，Bid

　　環胞素 2.5-4mg/kg/d

　　免疫吸附 1/W×12

　　硫唑嘌呤 50-150mg/d

　　青霉胺 250-750mg/d

　　金制劑 3mg，Bid

　　3.個體化治療方案

　　患者的長期緩解及減少不良反應的發生依賴于RA治療方案的個體化。對于老年患者，既不能單純強調療效忽視藥物不良反應，也不能因擔心出現不良反應而不給予規范治療。問題的關鍵在于如何減少不良反應的發生以及不良反應發生后如何及時正確地處理。因此，選擇療效好而又無明顯不良反應的個體化治療方案是控制病情、改善RA預后的根本所在。

　　由于老年人肝臟代謝功能及腎小球清除率降低，導致藥物代謝動力學改變，合并癥的存在和多種伴隨藥物相互作用等因素的影響，使治療方案的選擇難度增加。在選擇聯合用藥方案及確定藥物劑量時，應充分考慮到上述影響因素。此外，個體化方案的選擇應特別注意患者的個體差異，如對有磺胺藥過敏史者應避免應用SSZ等。

　　在確定個體化治療方案的過程中，一般可先給患者以不良反應較小的COX2抑制劑或小劑量激素治療以緩解癥狀，再加用一種DMARDs，定期監測血、尿常規及肝腎功能，無不良反應的情況下逐漸增加藥量，至藥物起效的較小劑量維持。在一種DMARDs耐受的情況下，根據病情可再加一種或兩種DMARDs，直至癥狀明顯緩解、血清中自身抗體滴度下降。然后，可考慮將DMARDs改為維持量，以一種或兩種DMARDs治療直至病情完全緩解，激素或COX2抑制劑可逐漸減量或停藥。

　　三、免疫凈化治療

　　免疫吸附、單個核細胞清除及血漿置換等免疫凈化治療對難治性RA的療效肯定。這些治療適用于正規治療無效，血清中有高滴度或多種自身抗體的難治性RA患者。同時，應強調與兩種或以上DMARDs聯合應用，才能達到使病情長期緩解的目的。在老年患者，高血壓、冠心病等心血管合并癥常見，血流動力學不穩定，免疫凈化過程中易出現低血壓及心律失常等不良反應。因此，必須嚴格掌握適應癥，并在治療過程中，應密切監測患者血壓、心律，以及時發現和處理不良反應。

　　四、外科手術及關節腔注射

　　滑膜切除術及放射性滑膜切除術對長期滑膜炎經久不愈者效果明顯，且對緩解全身癥狀有益。老年患者關節畸形影響功能者可考慮關節置換。此外，關節腔內透明質酸注射對于改善老年患者關節活動痛、靜息痛、關節腫脹、步行距離痛具有較好效果，且安全性好。

　　五、合并癥的治療

　　部分老年RA患者同時患有心腦血管病、糖尿病等。這些合并癥的存在常常影響患者對RA治療的依從性以及藥物的選擇和療效。因此，積極治療合并癥，提高患者整體體質，對于增加藥物依從性，全面改善患者預后及生活質量具有重要意義。

　　六、支持治療及患者教育

　　研究顯示，RA患者血清中抗氧化微量營養素，如硒、維生素E等含量減少。最近的一項研究指出，補充抗氧化微量營養素，特別是β-隱黃素和鋅，以及多食水果和蔬菜對RA的治療有益[11]。維生素A、E等的攝入對于改善RA患者脂質過氧化紊亂，預防心血管疾病具有一定效果[12]。此外，有人認為，RA患者攝入魚油可起到緩解關節癥狀的作用。在老年患者，營養不良及微量元素的缺乏較常見，適當補充這類營養物質可能有益于關節癥狀的改善。

　　除良好的營養支持外，適當的休息和功能鍛煉，以及日常生活的指導對于老年RA患者關節功能的保護十分重要。應鼓勵患者進行適量的非負重活動，盡可能保持關節活動度。老年患者常合并骨關節炎和骨質疏松，應注意避免過度鍛煉導致關節損傷。此外，老年患者由于體質虛弱、關節活動障礙，生活自理能力下降，常常導致心理上的抑郁狀態，不能主動配合藥物治療和關節功能鍛煉，可明顯影響RA的治療效果。對老年患者耐心細致地進行疾病教育及康復指導，消除患者心理障礙，對于有效控制病情、改善關節功能具有重要意義。

　　綜上所述，經過早期、聯合、個體化及規范化治療，大多數老年RA患者的病情可以完全緩解。患者的關節功能和生活質量可得到改善。

　　參考文獻

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